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Malattie genetiche/Malattie rare

Rene Policistico Autosomico Recessivo (ARPKD): una malattia cistica di interesse crescente per il nefrologo dell’adulto

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INTRODUZIONE

Il “Rene Policistico Autosomico Recessivo” (ARPKD) è una malattia rara (1/40.000 nati) a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata principalmente da reni policistici e fibrosi epatica congenita. PKHD1 è il gene responsabile della malattia; mappa sul cromosoma 6p21; è formato da 67 esoni e codifica per una proteina denominata fibrocistina. (Fig 1).

Le caratteristiche cliniche e l'età di presentazione della malattia sono variabili. ARPKD si può manifestare in epoca prenatale con reni grandi ed iperecogeni spesso associati a oligo-anidramnios. La malattia si manifesta prevalentemente in età neonatale-infantile con addome globoso da reni aumentati di volume, insufficienza renale, e ipoplasia polmonare. I reni ecograficamente hanno un profilo conservato e il parenchima è sovvertito da numerose minute cisti. La fibrosi epatica congenita si manifesta nel 45% dei neonati con epatomegalia e dilatazione dei dotti biliari intraepatici; più tardivamente con ipertensione portale, epato-splenomegalia e varici esofagee. La biopsia epatica ha caratteristiche peculiari: disgenesia dei dotti biliari e una proliferazione dei dotti biliari dilatati e fibrosi negli spazi portali (1).

La mortalità perinatale è elevata, circa il 30% muore per insufficienza polmonare da ipoplasia polmonare entro il primo anno di vita. A 15 anni il 60-75% dei bambini sviluppa ESRD (2).

In una percentuale minore di casi l’esordio della malattia è nell’infanzia con una predominanza dei segni clinici correlati alla fibrosi epatica congenita. La malattia nei long-survivors è poco nota, eaneddotica è la descrizione di pazienti con ARPKD in età adulta (3). Le mutazioni descritte sono circa 400; in considerazione della molteplicità delle mutazioni, pazienti recano spesso due mutazioni diverse. Il 50-55% delle mutazioni descritte nei pazienti con ARPKD è di tipo troncante. Quando sono presenti due mutazioni che danno origine ad una proteina tronca, il quadro clinico è precoce e severo con morte perinatale. Le mutazioni che determinano cambiamenti della proteina senza troncarla (missenso) sono associate a caratteristiche cliniche variabili, da forme gravi a quelle con esordio tardivo; più frequentemente si associano a quadri con sopravvivenza oltre l’anno di vita.

La sfida è oggi quella di poter interpretare l'effetto delle varianti missenso, per poter predire la prognosi e il decorso clinico di malattia.

CASI CLINICI

Presentiamo le caratteristiche cliniche e genetiche di 4 casi di ARPKD con manifestazione in età giovane-adulta.

1) Femmina di 33 aa, con diagnosi a 3 aa di reni policistici con normofunzione renale e fibrosi epatica (confermata alla biopsia) con ipersplenismo; all'età di 12 primo esordio di malattia renale cronica; prima rottura di varici esofagee a 20 aa trattata con TIPS; a21 anni, reni ridotti di volume (8 cm) all’ecografia; sviluppo di ESRD a 32 aa; all’indagine genetica di PKHD1 sono state identificate le due varianti Ile2957Thr/Ala3224Pro confermando la diagnosi clinica di ARPKD.

2) Maschio di 33 aa con creatininemia di 3,5 mg/dl, eGFR 20; primo riscontro occasionale di reni di dimensioni normali con cisti a 7 aa e normofunzione renale; a 20 reni piccoli sovvertiti da cisti, fibrosi epatica confermata istologicamente, ipertensione portale. L’analisi del gene PKHD1 ha identificato la mutazione Asp2528Asn presente in eterozigosi.

3) Maschio di 43 aa, con primo riscontro di CKD a 23 anni (sCr 2,0 mg/d-; eGFR 46) con reni di normali dimensioni e numerose piccole cisti, lieve splenomegalia e piastrinopenia. Lenta evoluzione della malattia renale, con reni progressivamente di dimensioni sempre minori, con 8-10 piccole cisti per rene; a 40 anni peggioramento del quadro epatico con peggioramento dei segni di ipertensione portale e primo riscontro di piccole cisti epatiche (FIG 2-3). L’indagine genetica ha documentato due mutazioni missenso nel gene PKHD1: Arg723Leu/Arg760His.La mutazione Arg760His è già stata descritta associata alla malattia; la variante Arg723Leu non è mai stata descritta. Questa condizione genetica di eterozigosi composta per due varianti di cui una certamente patogenetica, unitamente al quadro clinico del paziente, permette di porre diagnosi di ARPKD.

4) Femmina di 49 aa; a 2 aa diagnosi incidentale di reni policistici e normofunzione renale. Primo riscontro di insufficienza renale a 46 aa (creatininemia 1.3 mg/dl; eGFR 50). TAC: reni di normali dimensioni con multiple cisti (FIG 4-5) ed epatomegalia;la biopsia epatica, eseguita dopo aver accertato la presenza di fibrosi epatica con fibroscan, ha permesso di confermare un quadro istologico compatibile con ARPKD.All’indagine genetica di PKHD1:presenza di due varianti missenso Ser132Pro e Pro17190Leu. Entrambe le varianti non sono riportate in letteratura e non sono presenti nei database dell’ARPKD e neppure in quello dei polimorfismi: pertanto è verosimile che si tratti di varianti a significato patogenetico.

Il risultato dell’indagine molecolare congiuntamente alle caratteristiche cliniche della malattia renale ed epatica suggeriscono la diagnosi di ARPKD.

CONCLUSIONE

Le caratteristiche iconografiche dei reni nei pazienti con ARPKD sono ben note nei bambini. Il quadro renale nell’adulto è invece poco conosciuto, rendendo difficile la diagnosi di malattia nei casi ad esordio tardivo. I nostri casi contribuiscono a definire le caratteristiche della malattia renale nell’adulto: reni inaspettatamente ridotti di volume e con piccole cisti.

La prognosi dell’ARPKD è verosimilmente correlata al genotipo. La presenza di due mutazioni troncanti è associata ad alta probabilità di esordio prenatale e morte neonatale, mentre la presenza di almeno una mutazione missenso risulta associata ad una migliore sopravvivenza. La condizione di eterozigosi composta per due mutazioni missenso descritta nei nostri pazienti potrebbe in parte spiegare l’esordio tardivo della malattia, contribuendo a definire la correlazione genotipo-fenotipo.

L’accresciuta capacità di diagnosi di ARPKD in casi atipici grazie al test genetico e alle nuove conoscenze sulla malattia renale nell’adulto, aumenterà il numero di soggetti con ARPKD che giungono all’attenzione del nefrologo dell’adulto.

BIBLIOGRAFIA

1. Guay-Woodfoord L. Autosomal recessive polycistic kidney disease: the prototype of the eoato-renal fibrocystic disease. J Pediatr genet. 2014; 3 (2): 89-101

2. Roy S, Dillon MJ, Trompeter RS, Barratt TM. Autosomal recessive polycystic kidney disease: long-term outcome of neonatal survivors. Pediatric Nephrology,May 1997, Volume 11, Issue 3, pp 302-306

3. Fonck C, Chauvenau D, Gagnadaux M, Pirson Y, Grunfeld J. Autosomal recessive polycistic kidney disease in adullthood. Nephrol Dial Transplant (2001) 16: 1648-1652

release  1
pubblicata il  24 settembre 2015 
da (1)Nadia Dallera, (1,2)Claudia Izzi, (3)Gianfranco Savoldi, (1)Bruno Pedroni, (1)Letizia Zeni, (3)Barbara Gnutti, (4)Salvatore Melchionda, (4)Teresa Palladino, (3)Cinzia Mazza, (1)Francesco Scolari
((1)Seconda U.O. di Nefrologia e Dialisi, Spedali Civili, P.O. Montichiari, Brescia; (2)Centro di Diagnosi Prenatale, Dipartimento Ostetrico-Ginecologico, Spedali Civili, Brescia; (3)Sezione Specializzata di Citogenetica e Genetica medica U.O. Anatomia Patologica, Spedali Civili, Brescia; (4)Servizio di Genetica Medica, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo, FG)
Parole chiave: nefropatie rare
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