Nei pz con diabete di tipo 2 l'uso di metformina (MTFM) riduce il rischio di morte per malattie cardiache di circa il 30-40%, rispetto alle sulfoniluree e secondo una metanalisi pubblicata su Annals of Internal Medicine andrebbe usata come terapia di prima linea, oltretutto secondo la Food and Drug Administration, la metformina può essere usata in modo sicuro nei pz con IRC da lieve a moderata. L’eliminazione del farmaco avviene principalmente a livello renale tramite trasportatori localizzati nel tubulo prossimale. Per tale motivo la concentrazione plasmatica di MTFM aumenta nel corso dell’insufficienza renale cronica. A livello urinario non sono stati rinvenuti metaboliti della metformina ma esclusivamente farmaco immodificato. Nei pazienti con eGFR < di 60 ml/min/1,73m2 alcuni antidiabetici orali sono formalmente controindicati, altri, tra cui la metformina, necessitano di una riduzione della dose. Nonostante queste raccomandazioni, l’aggiustamento della dose viene effettuata raramente tanto che Meyers et al. (1) in un'indagine retrospettiva riportavano che solo il 15 % dei pazienti in terapia con sitagliptin e lo 0,1 % di quelli in trattamento con metformina ricevevano dosi appropriate di farmaco rispetto al grado di CKD. Il rischio di ipoglicemia aumenta con il peggioramento della funzione renale e l’ipoglicemia secondaria a terapia ipoglicemizzante è la quarta causa di ospedalizzazione per reazioni avverse ai farmaci tra i pazienti anziani (1-2)
La metformina può determinare insorgenza di acidosi lattica mediante inibizione della catena respiratoria mitocondriale, causando un blocco della glicolisi aerobica e un incremento della glicolisi anaerobica, con accumulo di acido lattico. Tale situazione si verifica in particolare in presenza di condizioni cliniche che già predispongono all’insorgenza di acidosi lattica, cioè quelle in cui si ha un aumentato rischio di ipoperfusione ed ipossiemia: disidratazione, sepsi, scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria acuta, insufficienza renale acuta o acuta su cronica. Inoltre, in caso di insufficienza epatica severa la conversione del lattato in piruvato si riduce, il che costituisce un ulteriore fattore di rischio per acidosi lattica. Tutte queste condizioni costituiscono controindicazioni all’utilizzo della "MTFM" (2).
Nella ns clinica, negli ultimi 36 mesi abbiamo rilevato ben 38 ricoveri di diabetici (58% donne, 42% uomini di età media 74.8 ± 9.8 anni) in terapia Metforminica quasi tutti con Diagnosi di IRA su IRC, provenienti da Pronto Soccorso Generale (P.S.G.) alcuni di questi con grave compromissione delle condizioni cliniche.
I pz assumevano da tempo MTFM ad un dosaggio ≥ 850mg x 3/die fino ad un massimo di gr 1x3/die, di questi il 30 % è stato obbligatoriamente sottoposto a trattamento extracorporeo mediante AFB per correggere adeguatamente e rapidamente l’acidosi metabolica, i rimanenti casi, sospesa la metformina e passsati a terapia insulinica sono stati trattati con ulteriore terapia medica infusionale per ripristinare la volemia correggere l'acidosi metabolica e stabilizzare le condizioni cliniche generali.
In particolare citiamo il caso di una paz. diabetica di anni 63, da tempo in terapia metforminica (gr.1 x 3/ die), giunta al P.S.G. con anamnesi negativa per IRC, gravissima acidosi metabolica (Ph: 6.85 – HCO3: 5.1), grave stato ipotensivo con disidratazione, iperpiressia ed ulteriore riferito utilizzo di FANS, anurica, iperacreatininemica (7,8mg/dl), ed iperazotemica (195 mg/dl) (fig. 3-4). In tali drammatiche condizioni viene sottoposta letteralmente "in articulo mortis" a cateterismo venoso centrale in giugulare dx eseguito con tecnica ecoscopica con impianto di Catetere Mahurkar cm 1,5. Durante l'impianto arresto cardiaco, tale da richiedere immediate manovre rianimatorie al termine delle quali, stabilizzata, viene sottoposta ad un primo trattamento in AFB di 4 ore, al termine del quale visto il miglioramento dei valori di pH: 7,18 e di HCO3: 16,1 ma non ancora soddisfatti del risultato, si è eseguita una seconda seduta , per un totale complessivo di otto ore, ottenendo questa volta valori di pH: 7,37 e HCO3: 19,8 (Fig 5).
Vista l'instabilità emodinamica cardiaca, la stessa è stata ovviamente sostenuta con infusione di dopamina (200 mg in 250 cc di fisiologica con velocità variabile di infusione fra 10 e 15 mcg/Kg/min., secondo necessità. La paziente, nonostante il trasferimento in UTIC per incremento della troponina, verosimilmente secondaria a stress cardiovascolare, dopo 48 ore ha ripreso una diuresi efficace sospendendo dopo 72 ore i trattamenti dialitici, ottenendo una piena ripresa della funzione renale a 30 giorni, senza peraltro riportare esiti cardiovascolari (Fig 6).
Si ritiene doveroso segnalare che di tutti i casi è stata compilata Scheda di Segnalazione AIFA.
Nel 56 % dei ns pz, la scarsa assunzione e/o la perdita acuta gastrointestinale di liquidi, l’ipotensione, l'uso cronico eccessivo di diuretici, in presenza di IRC di II°- III° stadio, hanno verosimilmente determinato accumulo di metformina con Acidosi Metabolica grave (Fig. 1). Nel rimanente 44% la disidratazione, questa volta conseguenza ad iperpiressia,ad uso di antibiotici e/o di FANS, hanno verosimilmente contribuito all’accumulo di metformina (Fig 1), pur non essendo in grado di avere un riscontro anamnestico/laboratoristico di una stadiazione della IRC immediatamente precedente all'episodio acuto.
Dopo la sospensione della metformina ed il trattamento con terapia medica infusionale con elettroliti e bicarbonati e/o sostitutiva con AFB, nel 48% dei pazienti trattati e seguiti in follow-up nei tre mesi successivi, la funzione renale è ritornata ai livelli precedenti l’episodio di IRA, nel 27 % dei pz è residuato un peggioramento con perdita di circa 10 ml/min di filtrato glomerulare, nel 20% di 15 ml/min, nel 5 % di 20 ml/min. (Fig. 2).
La relazione causale tra acidosi lattica e accumulo di metformina non è mai stata dimostrata con chiarezza, e la causa principale dell’acidosi sembra essere soprattutto correlata alla copresenza di ipossia. Nella pratica clinica quotidiana l’acidosi lattica si riscontra solitamente nel paziente anziano in terapia con metformina che si presenta disidratato e con CKD. Inoltre, un sovradosaggio di metformina (per esempio in caso di tentato suicidio) è stato associato a severa e letale acidosi lattica, anche in soggetti in buona salute. (1)
Dalla ns esperienza l’utilizzo della Metformina in pz > 50 anni e/o con CKD II°-III° stadio, deve obbedire a criteri di grande cautela e la dose deve essere aggiustata sulla base di una valutazione della funzione renale, da determinare almeno due volte l’anno di cui una almeno nel periodo estivo, o comunque a giudizio del nefrologo, più frequentemente se in presenza di GFR compreso tra 45 e 60 mL/min/1.73m2
Sarebbe opportuno sospendere o ridurre il trattamento non appena il GFR scenda sotto di 45 mL/min/1.73m2 avendo cura eventualmente di somministrare la metformina alla minor dose efficace, poiché fattori non preventivabili, quali febbre, sepsi, ipossia, ipotensione, disidratazione di qualsivoglia natura, utilizzo improprio di diuretici, insufficienza epatica, esami con di mezzo di contrasto iodato, possono essere la causa di un suo accumulo non quantificabile, con conseguente Acidosi Metabolica grave/ gravissima (1-8).
Il peggioramento repentino della funzione renale e delle condizioni cliniche generali, in molti casi, è tale da mettere a rischio la vita del paziente stesso, ed in ogni caso produce un aumento enorme dei costi di gestione della patologia diabetica dovendo prevedere ricoveri ospedalieri in terapie intensive e/o semiintensive corredati da trattamenti dialitici sicuramente evitabili, rendendo vani i risparmi connessi all'uso della Metformina notoriamente farmaco a bassissimo costo.
1) Sessa C, Blanco J, Granata A, Fatuzzo P, Castellino P, Zanoli L - Metformina e rene – G.Ital Nefrol 2016; 33
2) Granata A., Insalaco M, Di Nicolo PP, Scarfia VR, Russo L, D’anna G, Lentini P, Fiorini F, Fatuzzo P. Ipoglicemizzanti orali nella malattia renale cronica: quali limiti nell’uso clinico - G.Ital Nefrol 2014; 31
3) Inzucchi SE1, Lipska KJ1, Mayo H2, Bailey CJ3, McGuire DK4. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75. doi: 10.1001/jama.2014.15298
4)Bennett WL, Maruthur NM, Singh S et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Annals of internal medicine 2011 May 3;154(9):602-13
5) Insalaco M, Zanoli L, Rastelli S et al. [Sodium Glucose Cotransporter Type 2 (SGLT2) Inhibitors in CKD]. Giornale italiano di nefrologia : organo ufficiale della Societa italiana di nefrologia 2015
Jul-Aug;32(4)
6) Hung AM, Roumie CL, Greevy RA et al. Comparative effectiveness of incident oral antidiabetic drugs on kidney function. Kidney international 2012 Apr;81(7):698-706 (full text)
7) Nye HJ, Herrington WG Metformin: the safest hypoglycaemic agent in chronic kidney disease? Nephron. Clinical practice - 2011;118(4):c380-3
8) Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE et al. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes care 2011 - Jun;34(6):1431-7
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