La macroglobulinemia di Waldenstrom (MW) è un disordine linfoproliferativo dei linfociti B a progressione lenta. È caratterizzata da una infiltrazione linfoplasmacitica nel midollo emopoietico e da una componente monoclonale di tipo IgM nel siero.
La plasmaferesi è una terapia di prima linea nella MW. Le indicazioni riguardano la sindrome da iperviscosità sintomatica e la profilassi per trattamento con il Rituximab con gradi di evidenza rispettivamente 1B e 1C [1]. Successivamente alla plasmaferesi i pazienti con grave compromissione ematologica (Emoglobina <10g/dl; Piastrine <100.000/µl) con sintomi costituzionali, e malattia di Bulky, completano la terapia con Rituximab, Desametasone e Ciclofosfamide [2].
In presenza di Emoglobina <11 g/dl, Piastrine <120.000/µl, anemia emolitica associata a MW, neuropatia, invece, si utilizza come trattamento una singola dose di Rituximab [2].
I pazienti asintomatici sono solo monitorati.
Descriviamo la nostra esperienza aferetica in sei pazienti (3M e 3F) affetti da MW e sindrome di iperviscosità sintomatica.
Caratteristiche dei pazienti: età media 68 anni (range 40-74), peso corporeo medio 85,3 Kg (range 65-107), Hct medio 27 % (range 24-30), volume plasmatico medio 3,7L (range 2,8-5).
I pazienti presentavano anemia, splenomegalia, sindrome da iperviscosità, lamentavano parestesie, cefalea, sonnolenza, disturbi del visus e ipoacusia.
Sono stati sottoposti in media a 3,6 sedute (range 2-7) di plasmaferesi semiselettiva del tipo doppia filtrazione a cascata (DFPP), praticate a giorni alterni, avendo come target il trattamento di un volume plasmatico.
Le sedute di plasmaferesi sono state effettuate utilizzando il monitor Diapact CRRT- B.Braun. Il plasmaseparatore Plasmaflo OP-05W Asahi Kasei Tokyo ha separato la componente corpuscolata del sangue dal plasma; quest’ultimo è stato purificato decorrendo attraverso il filtro secondario Cascadeflo EC-50W Asahi Kasei Tokyo, a fibre cave, che ha intrappolato nei pori le macromolecole. Il plasma purificato, ricongiunto alla componente corpuscolata del sangue, è ritornato al paziente, senza necessità di reinfusione esogena (Figura 1).
Sono stati impostati come paramentri: flusso plasma 25ml/min e flusso sangue 80ml/min in tutti i trattamenti. Eparina a baso peso molecolare è stata somministrata in bolo all’attacco (20U/Kg peso corporeo). Come accesso vascolare sono state utilizzate vene periferiche mediante ago-fistola 16G. Nessuna complicanza associata ai trattamenti aferetici si è presentata.
I pazienti hanno completato la terapia ematologica, come da protocollo, con Rituximab, Desametasone e Ciclofosfamide.
Dopo una singola seduta di DFPP il nostro setup rimuoveva in media circa il 20 % di IgM, il 6% di albumina e il 13 % di fibriongeno.
A casua della occulsione prematura del filtro secondario non è stato possibile trattare un volume plasmatico in modo costante, per cui abbiamo avuto grande variabilità da sedua a seduta nella percentuale di IgM intrappolate nei pori del filtro secondario.
Allo scopo di raggiungere il target terapeutico della riduzione di IgM plasmatiche < di 3 g/dl, ripetute sedute di plasmaferesi sono state necessarie (in media 3,6 range 2-7).
Al raggiungimento del target terapeutico, abbiamo ottenuto una riduzione media delle IgM del 55%, mentre minore è stata la riduzione media per le IgG (33%), le IgA (31%), il fibrinogeno (35%) e l’albumina (7%).
Durante la singola seduta di DFPP, la quantità di IgM rimosse è proporzionale alla quantità di fibrinogeno persa, mentre il fibrinogeno non correla con la perdita di albumina (Figura 2).
Dopo ripetute sedute di DFPP, invece, la quantità totale di IgM eliminata non correla più con il fibrinogeno perso (a causa della sua risintesi). Al contrario, il fibrinogeno perso sembra correlare con la quantità totale di albumina persa, indipendentemente dal numero di sedute di plasmaferesi, per motivi ancora non chiari (Figura 3).
I disturbi neurologici, del visus e dell’udito sono completamente regrediti al termine del ciclo aferetico.
La sindrome da iperviscosità nella MW dipende dalla elevata concentrazione plasmatica di IgM; le metodiche aferetiche utilizzabili sono il plasma exchange (metodica non selettiva) e la doppia filtrazione a cascata (metodica semiselettiva).
Veniva scelta la tecnica della filtrazione a cascata per la rimozione delle macromolecole patogene, invece del plasma exchange, al fine di evitare la perdita di componenti essenziali, l’utilizzo di soluzione di reinfusione a base di plasma o derivati sostitutivi in modo da ridurre anche il rischio infettivologico e allergologico.
Un problema della DFPP è la perdita del fibrinogeno. Nella presente casistica abbiamo valutato la riduzione percentuale delle immunoglobuline, e il fattore maggiormente correlato con la riduzione del fibrinogeno.
Benchè nella singola sessione di plasmaferesi la estrazione di IgM comporta una proporzionale perdita di fibrinogeno (Figura 2 A), dopo ripetute sedute tale correlazione non è più evidente (Figura 3 B). La bassa efficienza del filtro (circa 20% di riduzione di IgM dopo una singola seduta di DFPP) è dovuta allo scarso volume plasmatico trattato per la saturazione precoce del filtro secondario. La variabilità della quantità di IgM estratte da sessione a sessione dipende dal volume di plasma trattato. Quantità maggiori di volume di plasma trattato e il maggior numero di sedute di plasmaferesi determinano maggiore perdita di IgM (Figura 3 A) e fibrinogeno. Dopo ripetute sedute di DFPP la percentuale finale di IgM estratte non correla con la quantità di fibrinogeno perso, il fibrinogeno ha maggiore velocità di sintesi rispetto alle IgM.
Durante la singola seduta di DFPP, la quantità di fibrinogeno non correla con la perdita di albumina (Figura 2 B). Ripetendo le sedute di DFPP, la quantità totale di fibrinogeno persa correla con la quantità di albumina persa (Figura 3 C), senza chiara connessione, con il numero di sedute plasmaferetiche. L'albumina non è trattenuta dai pori del filtro secondario e quindi la quantità persa è indipendente dalla quantità di fibrinogeno eliminato. Speculiamo che tale riduzione non dipenda dall’effetto del filtro secondario ma dal procedere della patologia, con modifiche dei livelli plasmatici delle proteine di sintesi.
Per raggiungere il target terapeutico di IgM plasmatiche < di 3g/dl nei pazienti con Macroglobulinemia di Waldenstrom, è necessario procedere a ripetute sedute di DFPP, con efficacia finale di circa il 55% (20% circa per singola seduta, in stretta dipendenza dal volume di plasma trattato).
Dopo ripetute sedute di DFPP, la riduzione di fibrinogeno non sembra essere associata al tasso di eliminazione delle immunoglobuline della classe delle IgM, ma alla quantità di albumina persa con il trattamento.
La normalizzazione della concentrazione plasmatica delle IgM ha indotto la scomparsa della sintomatologia da iperviscosità e permesso di effettuare il trattamento ematologico successivo.
[1] Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Seventh Special Issue. Journal of clinical apheresis 2016 Jun;31(3):149-62
[2] Ansell SM, Kyle RA, Reeder CB et al. Diagnosis and management of Waldenström macroglobulinemia: Mayo stratification of macroglobulinemia and risk-adapted therapy (mSMART) guidelines. Mayo Clinic proceedings 2010 Sep;85(9):824-33
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