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Nefrologia pediatrica

STUDIO RETROSPETTIVO DELLO SWITCH TERAPEUTICO DA CICLOSPORINA A MICOFENOLATO IN PAZIENTI DI ETA’ PEDIATRICA AFFETTI DA SINDROME NEFROSICA IDIOPATICA

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INTRODUZIONE

La ciclosporina (CyA) è un farmaco largamente usato per mantenere in remissione pazienti con sindrome nefrosica steroido-dipendente (SDNS) e a frequenti recidive (FRNS) ( [1]) in associazione o meno con il prednisone (PDN), riducendo il numero di recidive ed avendo un effetto steroid-sparing. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti recidiva dopo la sua sospensione ed inoltre una terapia prolungata con CyA può portare a nefrotossicità e/o ad ipertensione arteriosa ( [2] (full text)). Il micofenolato (MMF) ha anch’esso un buon effetto steroid-sparing ed è capace di ridurre il tasso di recidiva nei pazienti con SDN e FRNS ( [3]).

OBIETTIVI

Abbiamo studiato l’efficacia dello switch terapeutico da CyA a MMF conducendo uno studio longitudinale retrospettivo in pazienti in età pediatrica con SDNS, FRNS e SRNS seguiti presso la nostra U.O. dal febbraio 1995 all’Aprile 2016. L’outcome primario è stato la valutazione del tempo libero da malattia. Gli outcome secondari sono stati il numero di recidive successive l’inizio di una delle due terapie immunosoppressive, la dose cumulativa di PDN necessaria per mantenere in remissione i pazienti e gli effetti collaterali.

MATERIALI E METODI

Criteri di inclusione: 1) età all’esordio compresa tra 1 e 14 anni; 2) periodo di follow-up di almeno 1 anno; 3) sindrome nefrosica idiopatica (INS); 4) eGFR iniziale calcolato secondo Schwartz > 90 ml/min/1,73 m2.

Criteri di esclusione: 1) età all’esordio < 1 e > 14 anni; 2) diagnosi di SN congenita di tipo genetico; 3) cause secondarie di SN da eziologia nota; 4) eGFR iniziale calcolato secondo Schwartz < 90 ml/min/1,73 m2.

Caratteristiche dei pazienti (vedere tabella 1).

Protocolli terapeutici: la CyA è stata assunta dal totale dei 19 pazienti per in media 5,6 ± 3,2 anni, alla dose iniziale di 3,5 mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni, modificandone il dosaggio in base al livello di ciclosporinemia e della risposta clinica (C2 100 - 150 ng/ml per i primi 3 mesi e successivamente di 60 – 100 ng/ml). Il decalage della CyA è stato eseguito a 5 – 10 mg ogni 2 mesi circa sino alla sua sospensione. Durante questo periodo eventuali recidive avvenute in corso di terapia con CyA sono state trattate aumentando la dose di PDN che già era assunto o reintroducendolo in terapia a dosaggio pieno (60 mg/m2/die) sino al terzo giorno di remissione e successivamente eseguendo un decalage dello stesso (40 mg/m2 a giorni alterni per 4 settimane, poi 27,5 mg/m2 per altre 4 settimane, poi 15 mg/m2 per due settimane ed infine 7,5 mg/m2 per una settimana) sino ad eventuale sospensione.

Nel gruppo CyA/MMF composto da 15 pazienti (quelli che hanno assunto anche il MMF dopo la CyA), il MMF è stato somministrato in media 5 ± 2,6 anni dall’inizio della terapia con CyA. La dose iniziale di farmaco era mediamente di 18 mg/kg/die suddivisa in due dosi. In certi casi, la dose è stata aumentata progressivamente e molto lentamente (in media di 250 – 500 mg/die ogni 6-12 mesi).

RISULTATI

Dei 19 pazienti inseriti nello studio, 15 avevano assunto CyA e successivamente avevano inserito il MMF riducendo, sino a sospenderla, la CyA; mentre 4 hanno assunto solo la CyA. I pazienti sono stati paragonati con loro stessi prima della terapia con MMF e sotto la sola CyA (gruppo 1) e durante la terapia combinata MMF+CyA (gruppo 2, in quest’ultimo caso i pazienti stavano effettuando lo switch da CyA a MMF). I pazienti che hanno assunto la CyA erano il totale, ovvero 19; quelli che hanno assunto successivamente il MMF erano 15/19. Quindi il confronto è stato effettuato tra questi due gruppi.

Outcome primario (tempo libero da malattia): il gruppo 1 dopo l’inizio della terapia con CyA ha presentato un periodo di remissione medio di 2,6±1,6 anni, osservato dall’inizio dell’assunzione della CyA. Dei 19 pazienti analizzati, tuttavia, due (entrambi con SRNS) non sono mai andati in remissione; al contrario, 1 (con FRNS) era in fase di remissione al momento dell’inizio della terapia con CyA e non ha più presentato recidive sino a termine dello studio. Invece, il tempo libero da malattia del gruppo 2 dopo inizio della terapia con MMF è risultato in media di 1,6± 1,8 anni, osservato anch’esso dall’inizio dell’assunzione del MMF.

Abbiamo successivamente elaborato tali informazioni tramite curve di Kaplan – Meier escludendo dall’analisi i pazienti che non avevano mai recidivato dopo inizio terapia con CyA o MMF ed è emerso che i pazienti sotto la sola terapia con ciclosporina presentavano tassi di remissione inizialmente più bassi in termini di tempo libero da malattia rispetto a quelli trattati con MMF (e CyA in decalage); tuttavia, tale dato si invertiva dopo il secondo anno di terapia con ciascuno dei due farmaci, in cui erano i pazienti sotto CyA a presentare una remissione cumulativa stabilmente più elevata, anche se tale riscontro non appare statisticamente significativo (long-rank p = 0,12), probabilmente a causa dell’esiguità del campione. Ovvero, ad una terapia con sola CyA corrispondevano tempi liberi di malattia mediamente più lunghi rispetto a quanto non accedesse in seguito all’introduzione del MMF.

Outcome secondari:

1) Numero di recidive: abbiamo analizzato il numero di recidive medio anno per anno. Da tale analisi è emersa come, se durante i primi 3 anni di terapia con ciascuno dei due farmaci il numero medio di recidive fosse sovrapponibile (primo anno: CyA 0,5 versus MMF 0,7 recidive/anno; secondo anno CyA 0,4 versus MMF 0,4 recidive/anno; terzo anno CyA 0,3 versus MMF 0,4 recidive/anno), dopo tale periodo il numero di recidive sotto terapia con MMF crollava sino ad azzerarsi, mentre persisteva elevato e addirittura cresceva nei pazienti in terapia con sola CyA, sino ad un massimo di 1,5 recidive/anno al nono anno di terapia (figura 1).

2) Necessità di ricorrere allo steroide: tale valutazione è stata eseguita nei tre gruppi individuati per lo studio del numero di recidive: il primo sotto la sola terapia con CyA (gruppo CyA), il secondo sotto CyA e MMF insieme (gruppo CyA+MMF) e il terzo sotto il solo MMF (gruppo MMF).

Tutti i pazienti del gruppo CyA assumevano PDN quando hanno introdotto la CyA e durante la terapia con CyA tutti i 19 pazienti hanno potuto sospendere la terapia steroidea, ma 13 di essi, da cui era escluso 1 paziente con SDNS che non ha più recidivato e 5 pazienti con SRNS, hanno dovuto riassumerlo a dosaggio pieno per uno o più cicli a causa di recidive di malattia, eseguendone poi il decalage secondo protocollo. La dose cumulativa media di steroide assunto dal gruppo CyA è stata di 3813,4 ± 3116,5 mg/m2.

Del gruppo CyA+MMF, 9 dei 15 pazienti che hanno assunto MMF non hanno più avuto la necessità di ricorrere allo steroide per mantenere la remissione, mentre per i 7 pazienti che hanno avuto la necessità di riassumerlo per 1 o più cicli è stata registrata una dose cumulativa media di 1668,2 ± 757,6 mg/m2.

Dopo la sospensione della CyA e durante la terapia con solo MMF, infine, solo 5 bambini su 15 (gruppo MMF) hanno dovuto assumere steroide (3 dei quali, tutti con SDNS, erano gli stessi che ne avevano fatto ricorso durante la terapia combinata CyA+MMF), con una dose cumulativa media pari a 388,5 ± 20 mg/m2.

Confrontando tra loro le dosi cumulative di PDN nei tre periodi, è stato evidenziato che nel periodo di assunzione della sola CyA la dose media di PDN era significativamente più alta rispetto al secondo e al terzo periodo (p < 0,001) (figura 2).

3) Effetti collaterali ed eventi avversi: gli effetti collaterali da correlare in parte all’utilizzo dei farmaci, steroidi e ciclosporina in primo luogo, e in parte alla malattia di base sono stati quelli elencati in tabella 2. Due pazienti hanno sviluppato IRC durante la terapia con CyA: il primo (una FSGS) alla fine dello studio presentava una creatinina di 2,2 mg/dl e una IRC di stadio 3 (eGFR 52 ml/1,73 m2/die), aveva sviluppato contestualmente ipertensione arteriosa trattata con Ace-inibitori e diuretici e alla fine del periodo di osservazione aveva anche iniziato cicli di plasmaferesi (che tutt’ora pratica regolarmente); il secondo (una MPGN) presentava a fine studio una creatinina di 1,8 mg/dl e una IRC di stadio 2 (eGFR 68 ml/1,73 m2/die) in assenza di ipertensione arteriosa. Nessun paziente ha mostrato, nonostante la spesso lunga terapia steroidea assunta, un rallentamento della crescita, mantenendosi, invece, tutti all’interno dei normali centili per sesso ed età. Infine, durante la terapia con MMF non sono stati registrati effetti collaterali e il monitoraggio dell’emocromo non ha evidenziato segni di anemia degni di nota.

CONCLUSIONI DELLO STUDIO

Il MMF nella nostra indagine longitudinale retrospettiva si è rivelato un farmaco sicuro ed efficace nello switch terapeutico da CyA. In particolare, esso ha permesso di sospendere in tutti i pazienti cui è stato somministrato un farmaco che a lungo termine è potenzialmente nefrotossico come la CyA. Nonostante dopo la sua introduzione il MMF non abbia consentito di mantenere tempi liberi da malattia più lunghi rispetto a quanto non avesse fatto la CyA, nel medio-lungo termine ha determinato una netta riduzione in numero delle recidive e circa la metà dei pazienti non ne ha più presentate dopo la sua introduzione; ha infine consentito un notevole risparmio di steroide rispetto alla CyA, cui seguono i molteplici effetti benefici soprattutto su un organismo in crescita, non apportando nella nostra casistica alcun effetto collaterale.

LIMITI DELLO STUDIO

Il primo limite da sottolineare in questo studio è l’esiguità del campione in esame. Ulteriori studi con campioni più numerosi sono, dunque, necessari per poter stabilire la reale efficacia del MMF nello switch dalla CyA.

Un secondo limite è dovuto alla natura stessa dello studio, ovvero all’essere di tipo retrospettivo.

Un terzo limite deriva dall’assenza di un gruppo di controllo, per cui i pazienti sono stati confrontati con loro stessi: prima sotto terapia con CyA, successivamente sotto MMF in associazione alla CyA e infine in certi casi sotto il solo MMF.

Infine non è possibile escludere la possibilità che i miglioramenti clinici osservati dopo l’introduzione del MMF siano almeno in parte correlabili all’aumento dell’età dei singoli pazienti, miglioramenti clinici che fanno parte della storia naturale della INS. Infatti, l’età media alla quale è stata intrapresa la terapia con MMF era più elevata rispetto a quella d’inizio terapia con CyA. Nonostante questo, se è vero che molti pazienti con il tempo hanno risposto positivamente al MMF sia nel nostro che in altri studi, è bene cercare ed utilizzare per la INS in età pediatrica farmaci dai pochi effetti collaterali a lungo termine, come appunto il MMF.

release  1
pubblicata il  05 ottobre 2016 
da Serena Abbate*, Ciro Corrado°, Mariella D'Alessandro°, Giovanni Pavone°, Maria Chiara Sapia°, Rosa Cusumano° e Silvio Maringhini°
(* Dipartimento di Scienze per la Promozione della Salute e Materno Infantile "G.D'Alessandro" - Scuola di Specializzazione in Pediatria, Palermo
° U.O. Nefrologia Pediatrica, Ospedale G. Di Cristina - ARNAS Civico, Palermo)
Parole chiave: ciclosporina, micofenolato, sindrome nefrosica, sindrome nefrosica idiopatica
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