Background

L’insufficienza renale acuta (Acute Kidney Injury, AKI) si manifesta fino al 45% dei pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico, con necessità di terapia sostitutiva della funzione renale nell’1-2% dei casi (Chertow G et al, 1997 [1] (full text)).

Il precondizionamento ischemico è una risposta adattativa di un tessuto, stimolata da un’ischemia od un insulto tossico non letali che medino la protezione dell'organo stimolato (ischemic preconditioning, IPC) o di un organo a distanza (remote-IPC,RIPC) alla successiva esposizione ad un danno sovrapponibile o di diversa natura (Kharbanda RK et al, 2002 [2] (full text).

Il meccanismo alla base del RIPC si compone di 3 eventi correlati (Figura 1):

1) ischemia/riperfusione (I/R) nell'organo/tessuto remoto

2) trasmissione del segnale protettivo dall'organo/tessuto remoto all'organo/tessuto bersaglio attraverso fattori umorali, meccanismi neuronali e/o risposte sistemiche antiinfiammatorie

3) effetto protettivo nell'organo bersaglio

Studi non invasivi sull’uomo hanno dimostrato un effetto nefroprotettivo (Venugopal V et al, 2010 [3] (full text), Zarbock A et al , 2015 [4], Candilio L et al, 2015 [5]) del RIPC in soggetti sottoposti ad interventi di chirurgia cardiovascolare.

Razionale

Questo studio si propone di valutare se il RIPC possa prevenire l’insorgenza di AKI in soggetti sottoposti ad 

intervento cardochirurgico e di analizzare il valore predittivo dei biomarcatori di AKI e di alcuni dei possibili mediatori dei meccanismi protettivi di precondizionamento (Figura 2). 

Disegno dello studio

Trial clinico in doppio cieco, con due bracci paralleli, controllato, randomizzato,valutante l’ipotesi che il RIPC prevenga l’insorgenza di AKI in pazienti adulti sottoposti ad intervento cardiochirurgico in elezione (bypass aortocoronarico e/o chirurgia valvolare on pump).

I pazienti arruolabili (n=500) verranno randomizzati in rapporto1:1 nei seguenti gruppi:

1) intervento attivo, RIPC (Figura 3): praticato dopo l’induzione anestesiologica e prima dell’anestesia generale e della successiva incisione cutanea, attraverso 4 cicli di I/R dell’arto superiore consistenti in 5 minuti di insufflazione di un bracciale per la misurazione della pressione arteriosa a 200 mmHg o ad una pressione di 50 mmHg al di sopra della pressione sistolica, seguiti da 5 minuti di sgonfiamento del bracciale

2) gruppo di controllo, RIPC simulato (Figura 4): praticato con le stesse tempistiche del RIPC attraverso 4 cicli di pseudo ischemia e riferfusione dell’arto superiore consistenti in 5 minuti di insufflazione di un bracciale per la misurazione della pressione arteriosa a 10 mmHg, seguiti da 5 minuti di sgonfiamento del bracciale, senza indurre nessuna ischemia dell’arto.

In entrambi i gruppi saranno raccolti campioni ematici ed urinari per lo studio delle eventuali modifiche indotte in alcuni possibili mediatori del precondizionamento.

Endpoints

Endpoint primario: insorgenza di AKI (definita secondo i criteri KDIGO da un incremento della creatinina sierica ≥ 0,3 mg/dl entro 48 ore o ≥1,5 volte il valore basale o da un volume urinario <0.5 ml/kg/h per 6 ore) entro le 72 ore dall’intervento cardiochirurgico.

Endpoints secondari:

• necessità e durata di trattamento sostitutivo della funzione renale durante l’ospedalizzazione
• durata dell’AKI
• progressione di malattia renale cronica a 30 e 60 giorni
• mortalità a 30 e 60 giorni
• insorgenza di end stage renal disease a 30 e 60 giorni
• danno miocardico perioperatorio, rilevato come misurazione dell’area sotto la curva per la troponina I ad alta sensibilità nelle prime 48 ore del postoperatorio
• incidenza di fibrillazione atriale di nuova insorgenza nei primi 5 giorni del postoperatorio
• durata dell’ospedalizzazione e della degenza nell’unità di terapia intensiva
• costi di ospedalizzazione
• determinazione di differenti biomarcatori coinvolti nel meccanismo di precondizionamento ischemico remoto (es. nitriti, nitrati, NO, DAMPS –in particolare HMGB1 e HSP70-, SDF1α, VEGF, eritropoietina, serotonina, microparticelle endoteliali e piastriniche ed esosomi; alterazioni indotte nei neutrofili circolanti e nelle cellule T regolatorie).
• valutazione del potere predittivo dei biomarcatori urinari di AKI (HMBG1, TIMP-2, IGFBP7, NGAL)
• valutazione del potere predittivo degli indici di resistenza renale, valutati nelle 24 ore precedenti l’intervento, all’ingresso nel reparto di terapia intensiva e tra la 5° e la 12° ora postoperatoria

Criteri di inclusione

• Intervento cardiochirurgico di bypass aorto coronarico e/o chirurgia valvolare
• Intervento in modalità on pump
• capacità di fornire un consenso informato scritto

Criteri di esclusione

• Età < 18 anni o > 80 anni
• infarto miocardico acuto nei 15 giorni precedenti l’intervento
• eGFR>90 ml/min/1.73mq (sec. CKD EPI)
• eGFR<30 ml/min/1.73mq (sec. CKD EPI)
• proteinuria ≥ 3g/die
• arteriopatia periferica dell’arto superiore
• AKI preesitente
• cardiochirurgia offpump
• coronarografia eseguita lo stesso giorno dell’intervento
• diabete mellito scompensato
• evidenza clinica di neuropatia diabetica (score di neuropatia ≥ 2)
• terapia medica con sulfaniluree, aminofillina, nicorandil e gliceril 3 nitrato
• intervento d’urgenza
• pregresso intervento cardiochirurgico
• IABP (intra aortic balloon pump) perioperatorio
• frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 30%
• FEV1 < 40% del valore atteso
• tempo di bypass cardiopolmonare ≥ 150 minuti
• ematocrito durante il bypass cardiopolmonare < 20%
• gravidanza
• qualsiasi alterazione preoperatoria di hsTnI
• INR>2 

Metodi/Strumenti

• ELISA, Western Blot e HPLC-MS (high performance liquid chromatography-mass spectrometry): determinazione di biomarkers ematici ed urinari. 
• Isolamento e caratterizzazione di esosomi plasmatici ed urinari. 
• FACS (fluorescent-activated cell sorter): valutazione di aggregati piastrinici e monocitari ed analisi delle alterazioni indotte nei neutrofili circolanti e nelle cellule T regolatorie.
• EcocolorDoppler dei vasi renali: valutazione degli indici di resistenza renali. 

Conclusioni: benefici attesi

I risultati di questo studio potrebbero influenzare il trattamento dei pazienti sottoposti ad intervento cardiochirurgico. 

Il RIPC infatti consiste in una procedura semplice, non invasiva nè costosa, che potrebbe alleviare gli effetti dell’ischemia.

Una riduzione dell’incidenza di AKI potrebbe comportare un miglioramento in termini di:

• qualità della vita
• mortalità a breve e lungo termine
• durata dell’ospedalizzazione
• tasso di terapia sostitutiva della funzione renale
• utilizzo di risorse sanitarie. 

Lo studio dei marcatori potenzialmente coinvolti nel meccanismo di precondizionamento potrebbe aiutare a selezionare dei fattori predittivi di risposta al RIPC e ad individuare i pazienti potenzialmente responsivi, permettendo lo sviluppo di una medicina personalizzata.