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Trapianto renale

RIGETTO ACUTO UMORALE PRECOCE DA ANTICORPI ANTI-HLA-DP DONATORE SPECIFICI IN RI-TRAPIANTO DI RENE

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Introduzione

La presenza di anticorpi anti-HLA preformati costituisce uno dei principali ostacoli al trapianto di rene comportando un alto rischio di rigetto di grado severo e precoce fallimento del trapianto [1]. Il ruolo patogenetico degli anticorpi anti-HLA di classe I e di classe II DQ e DR è ben conosciuto [2], mentre poco chiaro è l’impatto degli anticorpi anti-HLA di classe II DP. Infatti sono pochi i casi riportati in letteratura di rigetti acuti, anche di grado severo, associati alla presenza di anticorpi anti-DP nel siero, e sono soprattutto casi di pazienti con ritrapianto [3] (full text) [3] (full text). Gli antigeni DP sono espressi debolmente sulle cellule del sistema immunitario e sull’endotelio microvascolaree per questo, in linea teorica, sono considerati meno immunogeni [4]; infatti non sono inclusi nell’algoritmo in uso dalla maggior parte dei sistemi di allocazione del rene.

Caso clinico (figura 1)

Donna di 46 anni sottoposta nel 2004 a trapianto di rene da donatore cadavere, non nota la causa dell’insufficienza renale. Il trapianto falliva dopo tre anni per rigetto acuto cellulare, insorto per sospensione volontaria della terapia immunosoppressiva in corso di malattia virale; l’organo veniva espiantato per la comparsa di un ascesso renale e steatonecrosi. La ricerca di anticorpi anti-HLA mostrava un PRA costantemente elevato (>80%) e numerosi anticorpi verso antigeni di classe I e II. Nell’agosto 2015 veniva inserita in lista urgente per trapianto di rene per assenza di accessi vascolari. Veniva quindi sottoposta a desensibilizzazione: 12 sedute di plasma-exchange, infusione di rituximab 375 mg/mq e immunoglobuline e.v. a basse dosi (5 dosi da 400 mg/kg/die). Il successivo monitoraggio anticorpale mostrava una riduzione dei livelli sierici degli anticorpi di classe I e II, ad eccezione degli anticorpi anti HLA-DPB1*03:01, che incrementavano fino a 18000 (Luminex® - Standard test) e 27000 MFI (Luminex® - C1q test) (Figura 2). Al momento del trapianto il cross-match T risultava negativo, non si eseguiva il cross-match delle cellule della linea B per assenza di linfociti B circolanti. Terapia immunosoppressiva di induzione: thymoglobuline (1 mg/kg/die per tre giorni) e metilprednisolone. Terapia di mantenimento: tacrolimus, micofenolato mofetile e metilprednisolone. Per mancata ripresa funzionale in XII giornata veniva eseguita agobiopsia renale che mostrava un quadro di rigetto acuto vascolare di grado IIB paucicellulare (Banff 2013). Nel siero analizzato al Luminex® - Standard test erano presenti solo anticorpi anti-DPB1*03:01 donatore specifici, con MFI 6400, in riduzione rispetto al dato pre-trapianto. Gli stessi anticorpi ricercati con metodica Luminex® - C1q test erano assenti (Figura 2). Per il quadro di rigetto acuto accelerato si intraprendeva un nuovo ciclo di plasma-exchange (6 sedute), infusione venosa di IV Ig a basse dosi e 3 boli da 1 gr di metilprednisolone. Per la mancata ripresa della funzione renale in XXIV giornata si ripeteva agobiopsia del rene trapiantato con riscontro di estesa necrosi tubulare ed endotelite severa con trombosi intravascolare, colorazione C4d estesamente positiva (Figura 3). Si praticava un nuovo ciclo di IV Ig (400 mg/kg/die per 5 giorni), preceduto da 3 boli di metilprednisolone da 1 gr. Infine si instaurava terapia immunomodulante rescue con fotoaferesi a cadenza bisettimanale. A due mesi dal trapianto, per la persistenza di mancata ripresa funzionale, veniva eseguita una terza agobiopsia renale, sulla quale si effettuava la ricerca degli anticorpi anti-DP donatore specifici. Dall’eluato analizzato con metodica Luminex® - Standard test, si isolavano anticorpi della classe anti-DP, tra cui anti-DPB1*03:01 donatore specifici, con MFI di 450 (Figura 4); contemporaneamente nel siero la ricerca di suddetti anticorpi con metodica Luminex® - C1q test risultava negativa (Figura 2). La biopsia mostrava un quadro di necrosi tubulare e vascolare irreversibili, pertanto si iniziava il décalage della terapia immunosoppressiva. Il monitoraggio anticorpale effettuato dopo l’espianto rivelava la comparsa nel siero degli anticorpi anti-DPB1*03:01 al Luminex® - Standard test (MFI di 16000) e al Luminex® - C1q test (MFI di 27400), non visibili quando l’organo era in sede (Figura 2). La figura 5 illustra la patogenesi degli eventi fin qui descritti.

Conclusioni

L’impatto negativo dei mismatch per HLA DP, e della presenza di anticorpi anti-DP sull’outcome del trapianto è un’osservazione recente, e non è univocamente dimostrata [5]. Il caso descritto è paradigmatico del ruolo causale che gli anticorpi anti-DP possono avere nel rigetto acuto umorale in quanto è la prima volta in cui è dimostrata la presenza di anticorpi anti-DP nel rene in corso di rigetto umorale. Questo caso clinico reclama più attenzione nella allocazione di organi in presenza di anticorpi anti-HLA DP. Studi multicentrici e prospettici sono necessari per valutare il ruolo patogenetico degli anticorpi anti-DP nel trapianto di rene, allo scopo di modificare l’algoritmo di allocazione.

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pubblicata il  04 ottobre 2016 
da M. Lucia Scaramuzzi¹ ², Marilena Gregorini¹ ², Eleonora Francesca Pattonieri¹ ², Valeria Corradetti¹ ², Teresa Valsania¹ ², Gianluca Fasoli¹, Massimo Abelli³, Elena Ticozzelli³, Elena Longhi⁴, Annalisa Innocente⁴, Angela Nocco⁴, Massimo Cardillo⁴, Teresa Rampino¹, Antonio Dal Canton¹ ²
(¹Nefrologia Dialisi e Trapianto Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia; ²Università degli Studi di Pavia; ³S.C. Chirurgia Generale ² Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo Pavia; ⁴Laboratorio di Immunologia dei Trapianti-UOC Coordinamento Trapianti IRCCS Ospedale Policlinico di Milano)
Parole chiave: DSA, Iperimmunità, Rigetto acuto, Sensibilizzazione, trapianto renale
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