Tra le complicanze del trapianto renale la patologia ossea è sicuramente una delle più insidiose, per aumentato rischio di fratture e conseguente incremento di morbidità e mortalità. Su un osso già sofferente a causa dell’osteodistrofia uremica, nel post-trapianto vengono a sovrapporsi osteoporosi, fratture ossee ed osteonecrosi Bouquegneau A - 2016 [1]. In letteratura è riportata una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density o BMD) vertebrale del 4-10% nei primi 6 mesi post-trapianto ed un ulteriore declino del 0,4-4,5% tra il sesto e il dodicesimo mese Brandenburg - 2004 [2]. La riduzione della BMD, che contribuisce ad aumentare il rischio di fratture, è stata attribuita soprattutto alla terapia steroidea, sebbene alcuni autori correlino il danno anche ad altri farmaci immunosoppressori Malluche - 2010 [3]. La patologia ossea viene ulteriormente aggravata da un persistente stato di iperparatiroidismo Zhang R - 2012 [4] (full text). Nel presente studio abbiamo valutato la prevalenza di osteopenia, osteoporosi e fratture ossee in una popolazione di pazienti con trapianto renale e cercato di indentificare i fattori di rischio ad essi associati.
Abbiamo condotto uno studio osservazionale retrospettivo di coorte su tutti i pazienti afferenti al Centro Trapianto di Rene del Policlinico San Matteo di Pavia, trapiantati dal 1 gennaio 2000 al 15 marzo 2016. Sono stati raccolti i seguenti parametri: variabili demografiche (età, sesso, data del trapianto, stato di menopausa); dati pre-trapianto (indice di massa corporea (BMI), tabagismo, pregressa terapia steroidea con relativa dose cumulativa, pregressa terapia per l’iperparatiroidismo, eventuale paratiroidectomia, età dialitica, nefropatia di base, BMD femorale e lombare (espressa in g/cm2 con i relativi T-score e Z-score), anamnesi di fratture, terapia immunosoppressiva di induzione al trapianto ed esami bioumorali (calcemia, fosforemia, PTH, 25-OH e 1,25-OH-vitamina D); dati raccolti a T0, intesi come dati disponibili al più recente controllo di follow up: BMD femorale e lombare (ultima DEXA disponibile, con i relativi T-score e Z-score), comparsa di fratture dopo il trapianto (distinte in vertebrali, femorali o minori), BMI, esami bioumorali (creatininemia, calcemia, fosforemia, PTH, 25-OH e 1,25-OH-vitamina D), terapia immunosoppressiva al T0 (inibitori delle calcineurine, inibitori di mTOR, steroidi), inclusa la dose cumulativa di steroidi, eventuale rigetto acuto e relativo trattamento steroideo, terapia per l’iperparatiroidismo, terapia per l’osteoporosi. La terapia steroidea veniva generalmente sospesa entro 1 anno dal trapianto, ad eccezione di pazienti con rigetto acuto/cronico o nefropatie recidivanti. La definizione di osteopenia ed osteoporosi si è basata sulle Linee Guida SIOMMMS 2016 (Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro) ed è riassunta nella Figura 1. Rossini - 2016 [5] (full text). La definizione di eventi frattura (distinti in vertebrali, femorali o minori) si è basata sulla clinica e sull’anamnesi, associate ad evidenza radiologica. Per l’analisi statistica abbiamo utilizzato il software STATA ed i seguenti test: Fisher, Kruskal-Wallis, t di Student, analisi univariata e multivariata.
Abbiamo arruolato 297 pazienti, 194 (65.3%) maschi, 103 (34.7%) femmine. L’età mediana dei pazienti al momento dell’arruolamento era di 55 anni, il BMI medio era 24. La mediana di follow-up (età trapiantologica) era di 5,28 anni. 34 pazienti (11,4%) avevano ricevuto un pregresso trapianto di rene e 31 pazienti (10.4%) avevano anamnesi di pregressa frattura. Nella nostra popolazione l’analisi mineralometrica dell’osso ha mostrato una prevalenza di osso normale in 179 (60,3%) pazienti, osteopenia in 73 (24.6%) pazienti, osteoporosi in 45 (15.1%) pazienti Figura 2. Tra le variabili considerate la dose cumulativa di glucocorticoidi è risultata inferiore nei pazienti con osso normale rispetto ai pazienti con osteopenia (p=0,01). Inoltre nelle donne in menopausa la prevalenza di osteoporosi è risultata superiore rispetto alle donne in età fertile Figura 3. Nell’ambito della terapia immunosoppressiva, non sono state riscontrate associazioni statisticamente significative con il trattamento con inibitori delle calcineurine. Di particolare interesse è invece l’associazione tra osteoporosi e terapia con sirolimus (p=0,01). L’analisi multivariata ha mostrato un’associazione statisticamente significativa tra osteopenia ed età trapiantologica e tra osteoporosi e terapia con sirolimus, con odds ratio 2,76 (p=0,01) Figura 4. Tra i fattori pre-trapianto, veniva osservata inoltre un’associazione statisticamente significativa tra glomerulonefrite pregressa, dose cumulativa di steroide e osteopenia/osteoporosi. La prevalenza di fratture post-trapianto è risultata il 12,1% (minori 8.4%, femorali 2% e vertebrali 1,7%). I fattori associati ad un aumentato rischio di frattura sono risultati età trapiantologica (p=0,01), osteoporosi femorale e la terapia con sirolimus (solo nell’analisi univariata) Figura 5. Nessuna correlazione è stata dimostrata, infine, tra lo stato dell’osso e i parametri ematochimici studiati.
Il nostro studio ha confermato che il danno osseo rappresenta una frequente complicanza del trapianto renale, con aumento del rischio di fratture rispetto alla popolazione generale. Nella nostra casistica l’alta prevalenza di BMD normale può essere spiegata dalla sospensione precoce dello steroide nella maggior parte dei pazienti. Coerentemente con quanto riportato in letteratura, alcuni fattori correlano con lo sviluppo di osteoporosi (menopausa, età trapiantologica, dose cumulativa di steroide) Naylor - 2014 [6]. Un dato interessante emerso è l’associazione tra inibitori mTOR e osteoporosi. Tale dato, mai riportato in letteratura, supporta un lavoro del 2008 di Singha, che dimostra un’interferenza di sirolimus in vitro con la proliferazione e differenziazione osteoblastica Singha - 2008 [7]. Ulteriori studi in vivo ed in vitro saranno necessari per comprenderne il meccanismo.
[1] Bouquegneau A, Salam S, Delanaye P et al. Bone Disease after Kidney Transplantation. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN 2016 Jul 7;11(7):1282-96
[2] Brandenburg VM, Politt D, Ketteler M et al. Early rapid loss followed by long-term consolidation characterizes the development of lumbar bone mineral density after kidney transplantation. Transplantation 2004 May 27;77(10):1566-71
[3] Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J et al. Bone disease after renal transplantation. Nature reviews. Nephrology 2010 Jan;6(1):32-40
[4] Zhang R, Chouhan KK Metabolic bone diseases in kidney transplant recipients. World journal of nephrology 2012 Oct 6;1(5):127-33 (full text)
[5] Rossini M, Adami S, Bertoldo F et al. Guidelines for the diagnosis, prevention and management of osteoporosis. Reumatismo 2016 Jun 23;68(1):1-39 (full text)
[6] Naylor KL, Garg AX, Hodsman AB et al. Long-term changes in bone mineral density in kidney transplant recipients. Transplantation 2014 Dec 27;98(12):1279-85
[7] Singha UK, Jiang Y, Yu S et al. Rapamycin inhibits osteoblast proliferation and differentiation in MC3T3-E1 cells and primary mouse bone marrow stromal cells. Journal of cellular biochemistry 2008 Feb 1;103(2):434-46
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