L’iperuricemia è un possibile mediatore di infiammazione e progressione del danno tubulo-interstiziale. I meccanismi della nefrotossicità da iperuricemia sono tuttora poco chiari. Le cellule tubulari renali sono coinvolte sia nei meccanismi afferenti che efferenti dell’immunità innata ed esprimono recettori Toll-like (TLRs) e citochine di fase precoce e ritardata.
TLRs partecipano ai meccanismi dell’immunità innata e mediano la trasduzione del segnale attraverso fattori di trascrizione che regolano l’espressione di citochine pro-infiammatorie. Scopo di questo studio è esaminare l’attivazione immunitaria indotta dall’acido urico (UA) in cellule tubulari renali umane (hTCs) in coltura (HK-2).
HK-2 incubate per 0-5 ore con UA (12 mg/dl) sono state pre-trattate con un antagonista del TLR4 (Tak 242,1 um) o Valsartan (5 um) o Losartan (10 um). L’espressione genica di TLR4, MCP1 e NOX4 è stata valutata con rtPCR, la proteina TLR4 e l’attivazione di p65 con western-blot.
L’incubazione di HK-2 con UA determina un aumento dell'espressione di TLR4 (p<0.05) e della produzione di citochine pro-infiammatorie MCP-1 (p<0.05) e pro-ossidanti NOX4 (p<0.01). Inoltre, UA stimola l’attivazione di NF-κB (p65-fosforilata). L’inibizione di p65 riduce la produzione di mRNA per TLR4 (p<0.001). Il pre-trattamento con Tak242 attenua l’espressione di mRNA per MCP-1 and NOX4 (p<0.001) indotta dall’UA. Mentre il pre-trattamento con Valsartan non modifica gli effetti pro-infiammatori descritti, l’inibizione con Losartan del trasporto intracellulare di UA mediata da URAT-1 attenua significativamente l’espressione di mRNA per MCP-1 e NOX4.
Questo studio dimostra una relazione tra esposizione ad aumentati livelli di UA ed attivazione tramite TLR4 dei meccanismi di danno cellulare mediato dall’immunità innata in hTC del tipo HK-2. Questi effetti sono prevenuti dall’inibizione del trasporto intracellulare di UA. I nostri risultati potrebbero contribuire a spiegare lo sviluppo del danno tubulo-interstiziale osservato nei pazienti iperuricemici e confermano che l’internalizzazione di UA nelle hTC è necessaria per promuovere gli effetti tossici di UA.
