INTRODUZIONE

Con il progressivo invecchiamento della popolazione si assiste all’aumento dell’incidenza di osteoporosi ed insufficienza renale cronica (IRC) con crescenti difficoltà terapeutiche dovute al rischio di accumulo progressivo di molti farmaci nei pazienti con GFR <30 ml/min (Fernández-Martín JL1, Carrero JJ, Benedik M- 2013 [1] (full text); Kazama JJ, Matsuo K, Iwasaki Y- 2015 [2]).

Il Denosumab è un anticorpo monoclonale con farmacodinamica e farmacocinetica non modificate dall’IRC per cui non presenta controindicazioni nel paziente end stage e non necessita di adeguamenti di dose. Il farmaco è un inibitore del RANK-L, determina quindi azione anabolizzante sull’osso con riduzione del riassorbimento osteoclastico a favore dell’apposizione di matrice. In letteratura sono scarsi gli studi su popolazioni di pazienti in emodialisi (HD) (Dempster DW, Lambing C L, Kostenuik P J- 2012 [3]; Hiramatsu R1, Ubara Y2, Sawa N3- 2015 [4]; Chen CL, Chen NC, Liang HL- 2015 [5]).

Lo scopo dello studio è stato quindi valutare efficacia, sicurezza e tollerabilità del farmaco in questo particolare sottogruppo di pazienti. 

MATERIALI E METODI

Abbiamo studiato 12 pazienti (pz) osteoporotici (11 F, 1 M, età media 66.3± 9.4 anni) in HD presso in nostro Centro trattati, dopo una preliminare valutazione endocrinologica, con denosumab (Prolia, Amgen) 60 mg 1 fiala sottocute ogni 6 mesi per 30 mesi.

Risultavano eleggibili pz con fratture pregresse non traumatiche o con riduzione degli spazi intervertebrali < 4 mm all’RX scheletro e con T-score < - 3.2 alla ultrasonografia ossea quantitativa (QUS).

Sono stati dosati calcemia e fosforemia (Ca, P) mensilmente, il paratormone (iPTH) trimestralmente ed i markers di metabolismo osseo (β crosslaps e BALP) prima ogni 3 mesi poi semestralmente dal I anno di terapia.

Per valutare densità minerale ed architettura ossea sono state effettuate RX scheletro e QUS (ultrasonografia ossea quantitativa).

La QUS, DBM SONIC Bone Profile ® (IGEA, Carpi, Italia), automatizzata, non operatore- dipendente, effettuata nelle ultime falangi della mano non dominante, è stata utilizzata inoltre per follow up terapeutico a cadenza semestrale per rilevare AD-SOS, BTT, UBPI e probabilità di frattura a 10 anni.

A 24 mesi è stato effettuato studio della densità minerale ossea con DXA, in linea con i criteri di rivalutazione a due anni previsti dalla nota 79.

RISULTATI E DISCUSSIONE

Valori medi prima dell’inizio del trattamento: Ca 9.08±0.5 mg/dl (8.4-10.2 mg/dl), P 5.91±1.5 mg/dl (2.7-4.5 mg/dl), iPTH 655.92 ±658.5pg/ml (5.5-24.6 pg/ml), BALP 33.48 ±28.77 mcg/l (5.5-24.8 mcg/l) e beta-crosslaps 2567.08 ±1264pg/ml (104-1006 pg/ml nelle donne; < 704 pg/ml negli uomini >50-70 aa). Evidenza di fratture/spazi intervertebrali ridotti all’RX scheletro, T-score medio -5.33, media del rischio teorico di fratture a 10 anni 13.38%.

Dopo le somministrazioni di denosumab si assiste a progressiva riduzione, tempo-dipendente, del Ca, con un nadir dopo 2 mesi (maggiore alla prima somministrazione: Ca medio 9.08 mg/dl al T0, 8.11 mg/dl dopo 3 mesi, 9.38 a 6 mesi). Questo effetto collaterale del farmaco, largamente discusso in letteratura (McCormick BB, Davis J, Burns KD- 2012 [6]; Dusilova Sulkova S, Horacek J, Safranek R- 2014 [7] (full text)), è in realtà transitorio e legato all’hungry bone syndrome indotta dal farmaco (Goldfarb M, Gondek S, Lim SM- 2012 [8]). Abbiamo riscontrato unicamente 2 casi di ipoCa sintomatica controllate mediante monitoraggio degli elettroliti e conseguenti rapide modifiche terapeutiche. In nessun caso è stata necessario ospedalizzare i pazienti. Consensualmente alle fluttuazioni del Ca abbiamo osservato variazioni di iPTH senza un peggioramento dell'iperparatiroidismo secondario nel tempo. In 24 mesi abbiamo inoltre ottenuto una riduzione del -27% del P probabilmente perché incamerato anch’esso nella matrice minerale ossea di neoapposizione (Altun E, Paydas S, Kaya B- 2015 [9] (full text)). Si è così potuto ridurre la dose di chelanti prescritta. [Fig.1]

I biomarkers di metabolismo osseo hanno evidenziato netto miglioramento in 24 mesi (T0: BALP 33,48 ± 28,77 - β crosslaps 2567,08 ± 1264; T 24: BALP 11,82 ± 3,7- β crosslaps 1492,5 ± 1182,5; riduzione totale rispettivamente di 183% e 72%, non significativa per piccolo campione). I dati riflettono il ristabilirsi di un corretto equilibrio tra riassorbimento ed apposizione ossea, sbilanciato a favore del primo nell’IRC (Vasikaran S, Eastell R, Bruyère O-2011 [10]) [Fig.2].

Mediante controlli QUS abbiamo evidenziato il progressivo controllo dell’osteoporosi: a 24 mesi 2 pz hanno temporaneamente interrotto la terapia per ritorno a condizioni di normale mineralizzazione ossea, 2 sono passati da una condizione di osteoporosi ad osteopenia, mentre per gli altri 3 si è ridotta la severità del quadro. Pz usciti dallo studio: 1 per volontà personale, 1 per trapianto renale, 1 decesso per sepsi, 1 trasferimento presso altro Istituto ed 1 per paratiroidectomia.

Tre pazienti hanno raggiunto i 30 mesi di osservazione con costante e progressivo miglioramento del metabolismo e della densità minerale ossea.

Il riepilogo dei dati è riportato in Fig.3.

CONCLUSIONE

Il denosumab è un farmaco largamente utilizzato per l’osteoporosi, prescrivibile anche in ambito nefrologico per trattamento di pazienti osteoporotici con GFR <30 ml/min. La nostra esperienza, in linea con lavori recentemente pubblicati su pazienti in HD, ha evidenziato un miglioramento laboratoristico e strumentale dell’osteoporosi ed una riduzione del dolore osseo. I risultati dimostrano inoltre che il farmaco è ben tollerato e sicuro anche in questa particolare categoria di pazienti. Rimane centrale il ruolo del Nefrologo nel monitoraggio accurato e nelle pronte variazioni terapeutiche per evitare eventuali ipocalcemie clinicamente rilevanti.