La IgA nefropatia (IgAN) è la forma più frequente di glomerulonefrite cronica primitiva. Il difetto risiede nel sistema immunitario con un forte coinvolgimento genico ancor più evidente in presenza di aggregati familiari. Pochi studi hanno valutato il coinvolgimento di varianti rare in questa malattia complessa e abbiamo voluto identificare nuovi fattori di rischio genetico in famiglie affette da IgAN utilizzando la combinazione di due metodiche genome-wide: analisi di linkage e sequenziamento intero dell'esoma.
L’analisi di linkage di tipo non parametrico è stato effettuato su 16 famiglie del sud italia (34 pazienti IgAN e 112 familiari) utilizzando la strategia “affected only”. Otto famiglie più informative sono state selezionate e sequenziate. Le varianti sono state chiamate utilizzando il software GATK e quelle ad alta priorità nelle regioni di linkage sono state validate utilizzando il sequenziamento Sanger. Abbiamo valutato la frequenza di queste varianti in database esterni e con Saggi TaqMan su una casistica indipendente (240 pazienti e 113 controlli). Inoltre il software Ingenuity è stato utilizzato per valutare potenziali connessioni tra le varianti validate.
Abbiamo trovato segnali di linkage su diverse aree geniche. Dopo la filtrazione sequenziale e la validazione, abbiamo identificato 24 varianti che segregavano nei soggetti IgAN. Queste varianti geniche erano presenti in regioni codificanti o regolatorie di 23 geni interconnessi in un unica rete funzionale. Erano collegati tra loro attraverso AKT, CTNNB1, NFKB, MYC e UBC, modulatori chiave della pathway WNT-β-catenina-PI3K/Akt, già note ad essere implicate nella patogenesi IgAN. In particolare, la rete includeva NR3C1 il gene del recettore per i glucocorticoidi, il quale è il target per la terapia corticosteroidea consigliata dalle linee guida KDIGO per il trattamento dell'IgAN.
I nostri risultati evidenziano il coinvolgimento di varianti rare che agiscono in un unico network. L'analisi di questo network potrebbe identificare nuovi target farmacologici per una terapia personalizzata.
