Le cause di nefrite lupica non responsiva alla terapia immunosoppressiva (detta nefrite lupica refrattaria) rimangono spesso non identificate. Presentiamo il caso di un’adolescente affetta da nefrite lupica refrattaria in cui 5 biopsie renali non hanno identificato la corretta eziologia del quadro clinico e soltanto il test genetico combinato con l’analisi funzionale delle varianti identificate in podociti ottenuti dalla paziente hanno rivelato la causa specifica.
Una ragazza senegalese di 14 anni sviluppa nefrite lupica classe II, inizialmente responsiva alla terapia steroidea e con micofenolato mofetil. A tre anni dall’esordio, le recidive di malattia fenotipizzate mediante cinque biopsie renali in totale risultano tuttavia resistenti al trattamento immunosoppressivo e la paziente raggiunge rapidamente l’insufficienza renale terminale.
L’analisi genetica con next-generation sequencing per geni causa di sindrome nefrosica ha rivelato un quadro di un’eterozigosi composta per gli alleli di rischio G1 e G2 nel gene APOL1 e la presenza di una variante in omozigosi a carico del gene NPHS1, non descritta in letteratura e responsabile di una sostituzione aminoacidica nella proteina nefrina potenzialmente patogenetica. Per validare l’ipotesi della patogenicità della variante identificata sono state utilizzate le cellule progenitrici renali CD24+/CD133+ ottenute dalle urine della paziente e di un gruppo di controllo, indotte a differenziare in podociti. I podociti ottenuti dalla paziente presentavano un’anomala distribuzione della proteina nefrina, citoscheletro alterato, leakage lisosomiale e un’aumentata suscettibilità alla morte cellulare, in confronto al gruppo di controllo.
Mutazioni in geni responsabili di sindrome nefrosica e di malattia renale cronica dovrebbero essere prese in considerazione come causa di nefrite lupica refrattaria al fine di evitare gli effetti collaterali di terapie immunosoppressive inutili e potenzialmente dannose. Il sequenziamento genico esteso e la caratterizzazione funzionale delle variati identificate in podociti paziente-specifici rappresentano uno strumento diagnostico innovativo per la medicina personalizzata.
