La maggioranza dei casi delle nefropatie con cisti renali a carattere ereditario che afferiscono all'ambulatorio nefrologico sono ascrivibili alla nefropatia policistica. Vi sono tuttavia patologie renali con possibile espressione cistica che entrano in diagnosi differenziale con l'ADPKD, rischiando spesso di rimanere misconosciute, e che rappresentano quindi una sfida diagnostica per il nefrologo.
Tra queste, è stata recentemente identificata la cosidetta "HNF-1B associated kidney disease". Si tratta di una malattia ereditaria a interessamento multisistemico, con fenotipo molto variabile (Figura 1), legata a mutazioni a carico del gene codificante per l'hepatocyte nuclear factor-1B (HNF-1B), localizzato sul cromosoma 17q. La prima descrizione di mutazioni del gene per HNF-1B risale al 1997, e viene riportata nel contesto di una rara forma genetica di diabete giovanile (MODY).
Dal punto di vista nefrologico, HNF-B1 è coinvolto sia nella regolazione della nefrogenesi che della cistogenesi, e la sua mutazione si riflette in un'ampia variabilità di manifestazioni renali (malformazioni tratto urinario, cisti renali, nefromegalia, ipomagnesiemia, ipocalciuria, iperuricemia, proteinuria, insufficienza renale cronica). La maggior parte dei pazienti è caratterizzata fenotipicamente dall'associazione di cisti renali e diabete a insorgenza precoce.
Descriviamo il caso di una paziente di 27 anni, giunta all'attenzione nefrologica per sospetta pielonefrite acuta.
Anamnesi familiare positiva per nefropatia: nonno paterno e prozio paterno etichettati come "policistici". Padre deceduto in giovane età per causa imprecisata. Madre diabetica e con pregressi episodi pielonefritici. Una figlia di 3 anni con sospetta nefromegalia.
La paziente riferiva negli ultimi 3-4 anni ripetuti episodi di coliche addominali, associati a macroematuria. Il quadro nefrologico dimostrava ritentivi renali di norma, sedimento urinario con evidenza di emazie ben conservate, indici flogosi negativi. È stata quindi effettuata RMN renale, che ha permesso di escludere un quadro pielonefritico, evidenziando cisti renali complicate da sanguinamento non recente. Vista la presenza di febbre, la paziente è stata trattata con antibioticoterapia, con buona risposta clinica.
Nel corso del successivo follow-up si sono susseguiti analoghi episodi di dolore addominale, con associata macroematuria e febbre. L'interpretazione del quadro clinico è stata resa più difficoltosa dalle alterazioni comportamentali della paziente, in particolare dalla tendenza all'amplificazione fittizia della sintomatologia, con falsificazione degli esiti degli esami. A completamento del quadro, gli esami ematochimici hanno permesso di evidenziate una glicemia basale ai limiti superiori (165 mg/dL) e la presenza di rialzo degli indici di colestasi GGT e ALP (170 e 140 U/L) in assenza di tratti anamnestici suggestivi per potus.
Il quadro generale, associato alla presenza di famigliarità per nefropatia di non chiara definizione, ha indotto ad inviare la paziente a consulto genetico, in occasione del quale è stata infine posta diagnosi di HNF-1B associated kidney disease.
Il caso clinico preso in esame dimostra la necessità di porre attenzione alle forme di nefropatie cistiche ereditarie emergenti che entrano in diagnostica differenziale con l'ADPKD.
Le mutazioni di HNF-1B si riflettono in una patologia multisistemica di non facile inquadramento e conseguente probabile sottodiagnosi, data l'eterogeneità della presentazione nefrologica e generale.
La diagnosi può essere resa più difficoltosa dal fatto che l'anamnesi familiare possa risultare silente a causa delle frequenti mutazioni de novo.
Un recente studio ha dimostrato che mutazioni di HNF-1B sono state identificate nel 10% di pazienti con anomalie renali bilaterali, cisti renali di origine non chiara e ipomagnesiemia.
Attualmente non esiste una terapia specifica, tuttavia una diagnosi precoce permette uno screening ed una precoce presa in carico sia del paziente che dei familiari riguardo al diabete ed alla malattia renale, oltre che una valutazione multisistemica.
Riteniamo pertanto essenziale un buon coordinamento tra nefrologi e genetisti, per una corretta identificazione della patologia.
1) Horikawa Y et al - Nature genetics 1997 Dec;17(4):384-52) Verhave JC et al - JASN 2016 Feb;27(2):345-533) Raaijmakers A et al - Nephr Dial Transpl 2015 May;30(5):835-424) Bingham C et al - Am J Hum Genet 20015) Bingham et al - NDT 2004
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