La disfunzione endoteliale è coinvolta nello sviluppo e/o progressione delle lesioni vascolari nella disfunzione cronica del trapianto (chronic allograft dysfunction, CAD) e la dimetilarginina asimmetrica (ADMA), un aminoacido degradato dalle dimetilarginina dimetilaminoidrolasi (DDAH1,DDAH2), è stata implicata nella CAD in questi pazienti. Poiché l’ADMA plasmatica può essere influenzata da numerosi fattori biologici/ambientali, abbiamo utilizzato un approccio genetico (Mendelian Randomization), studiando l'effetto di un polimorfismo nel gene DDAH1 (rs17384213), per stabilire l’eventuale ruolo causale dell’ADMA nella CAD.
Sono stati studiati 249 trapiantati, in follow-up presso l’Unità di Nefrologia di Reggio Calabria. Il GFR basale (MDRD186) era 54±24 ml/min/1.73m2, con un follow- up medio di 11 anni (range 1-29). Per massimizzare la potenza dello studio abbiamo utilizzato come indicatore di risultato le variazioni tempo-dipendenti (slope) del GFR effettuando in media 70 misurazioni (range 7-289) per paziente.
La distribuzione genotipica del polimorfismo rs17384213 del gene DDAH1 era in equilibrio di Hardy-Weinberg. L'andamento del GFR nel tempo mostrava una notevole stabilità nei pazienti con genotipo AA/AG (slope mediano: 0.008 ml/min-1/year-1). La riduzione della funzione renale nei pazienti omozigoti per l’allele G (GG) (l’allele associato a bassi livelli di ADMA) era invece 13 volte più alta (-0.10ml/min-1/year -1) che in quelli senza tale genotipo (P=0.03) e questa associazione rimaneva significativa (P=0.024) anche dopo correzione per età, BMI, score HLA, GFR basale, proteinuria, tempo di attesa al trapianto, tipo di trapianto (vivente vs donatore cadavere).
Questo studio evidenzia un ruolo dell'allele G del polimorfismo rs17384213 nel gene DDAH1 nella perdita della funzione renale nei trapiantati. Poiché i pazienti con l’allele G, associato a bassi livelli di ADMA, hanno una più rapida perdita della funzione renale, è molto improbabile che il legame ADMA-CAD, emerso in studi precedenti, sia di tipo causale.
