L’importanza dei fattori ereditari nella nefrolitiasi calcica idiopatica (NCI) è stata dimostrata, tuttavia le basi genetiche della NCI rimangono ancora una questione aperta. Scopo del nostro lavoro è stata la ricerca di varianti di suscettibilità alla NCI, applicando tecnologie whole-genome scanning ad un caso studio molto peculiare.
Il probando, 52 anni, con ipercalciuria intermittente e tubulopatia fosfaturica, dai 19 anni ha espulso circa 300 calcoli di calcio fosfato/ossalato. Nella famiglia, con consanguineità, la NCI viene trasmessa in modo apparentemente dominante, con femmine affette più frequentemente ma meno severamente rispetto ai maschi. Il probando e 8 membri della famiglia sono stati analizzati con tecnologia CGH (Comparative Genomic Hybridization) array. Il probando è stato inoltre sottoposto ad Exome Sequencing. La messa a punto di un saggio quantitativo (qPCR CNV-profiling) ha permesso di determinare il numero di copie di una determinata regione genomica.
E’ stata identificata nel probando una duplicazione, mai descritta, di 308 kb nel cromosoma Xq22.2, presente anche nella madre e in altri familiari affetti. Su una coorte di 14375 individui, sono state trovate solo 5 duplicazioni overlappanti. Lo screening di 85 pazienti con NCI ha identificato 2 soggetti con CNV overlappanti. Questo evidenzia, pertanto, una forte associazione della CNV Xq22.2 con la NCI (p=2,96*10-16). La regione duplicata comune contiene il gene NUP62CL, omologo alla nucleoporina implicata nel trasporto dell’ossalato.L’exome sequencing ha permesso di identificare nel probando due varianti missenso, confermate con sequenziamento Sanger anche in altri familiari affetti, in due geni già associati a nefrolitiasi e/o ipercalciuria: ATP6V1B1 e HNF1B.
I nostri risultati mostrano, per la prima volta, che una nuova CNV X-linked possa agire da variante di suscettibilità per la NCI. Un approccio genomico più approfondito ha evidenziato due varianti puntiformi di ATP6V1B1 e HNF1B, che potrebbero esercitare un effetto addizionale nello sviluppo di particolari fenotipi di NCI.
