La glomerulosclerosi focale segmentale (FSGS) è una frequente causa di proteinuria/sindrome nefrosica nonché responsabile di progressione verso l’uremia. La FSGS può essere una malattia ereditaria, a trasmissione sia recessiva che dominante e geneticamente eterogenea. Nelle forma autosomica dominante, alcuni geni podocitari sono stati identificati come causativi di malattia (ACTN4, TRPC6, CD2AP e WT1) e più recentemente sono state riportate mutazioni nel gene INF2. E’ clinicamente rilevante che pazienti con mutazione di INF2 possono presentare l’associazione con una neuropatia periferica inquadrabile come S. di Charcot-Marie-Tooth.
Nell’ambito dello studio delle forme genetiche di malattia renale abbiamo reclutato 35 famiglie affette da FSGS a trasmissione AD. I criteri di inclusione comprendevano proteinuria, trasmissione della malattia in due o più generazioni e almeno un affetto con referto bioptico di FSGS. I DNA dei casi indice sono stati analizzati tramite sequenziamento di nuova generazione (NGS) e tradizionale. Nel caso di identificazione di variante questa veniva confermata per segregazione nei familiari disponibili.
Per 16/35 famiglie è stato possibile porre diagnosi molecolare di FSGS. Abbiamo identificato una famiglia con mutazione su TRPC6, una con CD2AP, una con WT1, una con ACTN4 e 12 famiglie con mutazioni di INF2. Quattro sono nuove mutazioni, 6 sono già note e 2 di queste sono presenti in due famiglie differenti provenienti da aree geografiche diverse apparentemente non imparentate tra loro. In tutti i nuclei familiari la mutazione segrega con la malattia eccetto un caso in cui il fenotipo patologico non era presente, in accordo con la penetranza incompleta della malattia. I pazienti osservati dal nostro studio presentavano proteinuria prevalentemente in range non nefrosico; tre pazienti con mutazione presentavano neuropatia periferica.
In conclusione questo studio ha portato alla diagnosi molecolare in 16/35 famiglie (37%) confermando la prevalenza di mutazioni in INF2 comela principale causa attualmente nota di FSGS a trasmissione AD.