La fibrosi tubulo-interstiziale è la via finale comune delle patologie che evolvono verso l’insufficienza renale cronica (IRC). Regolatore chiave della fibrosi tissutale è il TGF-β1 (transforming growth factor-β1), la cui espressione è indotta da numerosi stimoli profibrotici. (Cernaro V et al, 2012) [1] Nel presente studio abbiamo valutato il ruolo dell’urotensina II (il più potente vasocostrittore presente nei mammiferi), (Dai HY et al, 2011) [2] dell’urantide (antagonista del recettore dell’urotensina) e della relaxina-2 (ormone pleiotropico capace di interferire con la sintesi di collagene e di altri componenti della matrice extracellulare) (Cernaro V et al, 2013) [3] in un modello in vitro di fibrosi renale.
Utilizzando cellule epiteliali tubulari renali della linea cellulare LLC-PK1, derivante dal rene di maiale maschio sano, abbiamo valutato gli effetti dell’aggiunta di urotensina II, urantide e relaxina sul processo fibrotico, impiegando anticorpi contro la fibronectina, marker di fibrosi, mediante analisi western blot.
L’aggiunta di urotensina determinava formazione di tessuto fibrotico; la fibrosi è stata documentata dall’aumentata espressione di fibronectina ed era massima utilizzando una concentrazione di urotensina pari a 10-6M. Abbiamo inoltre dimostrato, per la prima volta, che l'urantide riduce l’espressione di fibronectina nell’ambito della fibrosi renale; questo dato conferma l’azione antifibrotica che tale sostanza sembra esercitare nella fibrosi miocardica, dove abolisce l’espressione di TGF-β1 indotta dall’urotensina. Infine, aggiungendo relaxina-2, abbiamo osservato che questa sostanza mima l'azione antifibrotica dell'urantide [Figura 1].
Urantide e relaxina sono in grado di indurre una reversione della fibrosi tubulo-interstiziale indotta dall’urotensina. Questi dati sono rilevanti perché urotensina e relaxina sono sostanze endogene la cui disregolazione (alta urotensina, bassa relaxina) è stata correlata a condizioni fisiopatologiche come aterosclerosi, scompenso cardiaco, ipertensione, IRC. Inoltre, non esistono dati sulla loro interazione nei meccanismi molecolari della fibrosi renale. Pertanto, è possibile immaginare un futuro utilizzo farmacologico di urantide e relaxina nel trattamento di patologie, come l’IRC, attualmente considerate non guaribili proprio perché secondarie alla sostituzione del parenchima normale con tessuto fibrotico e quindi non funzionante.
[1] Cernaro V, Lacquaniti A, Donato V et al. Fibrosis, regeneration and cancer: what is the link? Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association 2012 Jan;27(1):21-7
[2] Dai HY, He T, Li XL et al. Urotensin-2 promotes collagen synthesis via ERK1/2-dependent and ERK1/2-independent TGF-β1 in neonatal cardiac fibroblasts. Cell biology international 2011 Feb;35(2):93-8
[3] Cernaro V, Lacquaniti A, Lupica R et al. Relaxin: New Pathophysiological Aspects and Pharmacological Perspectives for an Old Protein. Medicinal research reviews 2013 Feb 11;
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