I carcinomi vescicali sono rappresentati nel 90% dei casi da forme uroteliali in genere multifocali. La terapia convenzionale prevede la resezione transuretrale, seguita da immunoterapia endovescicale con bacillo di Calmette-Guèrin (BCG), che aiuta nell'eradicazione di foci residui e riduce il rischio di recidiva tumorale. Il BCG è un ceppo attenuato del Mycobacterium bovis utilizzato come trattamento adiuvante del carcinoma vescicale sin dal1972. L'instillazione di BCG induce una risposta immunitaria locale e sistemica T-cell mediata. Le cellule T citotossiche e i macrofagi si infiltrano nella lamina propria della parete vescicale creando una risposta infiammatoria locale e ischemia con distruzione delle cellule tumorali.
Gli effetti collaterali più comuni di questa terapia sono reazioni locali come le cistiti. Complicanze sistemiche più severe come la sepsi, polmoniti ed epatiti sono infrequenti.
Di seguito descriviamo un caso di febbre e pancitopenia manifestatesi successivamente ad instillazioni vescicali di BCG.
Paziente di 83 anni ex forte fumatore con storia di ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica, vasculopatia polidistrettuale e insufficienza renale cronica su base nefroangiosclerotica (CKD stadio 3B). In anamnesi non risulta storia di tubercolosi. A dicembre 2010 viene sottoposto a resezione di Carcinoma uroteliale della vescica ad alto grado (Grado III), con aree di crescita papillare, necrosi e differenziazione ghiandolare ed infiltrazione della tonaca propria, senza interessamento dello stroma e del muscolo detrusore. Dal Febbraio 2011 esegue complessivamente 7 cicli mensili di instillazioni vescicali di BCG (Immucist).
Dopo l’ultimo ciclo compare febbre recidivante con brivido e disuria. L’urinocoltura è negativa. Si decide di trattare comunque il paziente con cicli di antibiotici (ciprofloxacina, ceftriaxone, tazobactam/piperacillina), senza ottenere sfebbramento definitivo. In associazione alla febbre compare uno stato di malessere generale e negli esami di laboratorio una leucopenia con riduzione della conta dei neutrofili (fino a 600/mmc) e piastrinopenia (fino a 84000/mmc).
Vista l’inefficacia degli antibiotici e la progressione del quadro ematologico, vengono sospesi tutti gli antibiotici ed eseguite varie uro ed emocolture, risultate tutte negative.
Abbiamo quindi ipotizzato che il quadro clinico non fosse sostenuto da un processo infettivo, ma da un meccanismo immunomediato, per cui abbiamo iniziato una terapia steroidea per os con prednisone 0.7 mg/kg/die, e si è assistito ad una rapida remissione della febbre e ad un miglioramento dell’emocromo (GB 4730 con Neutrofili 2680/mmc, PLT 117000/mmc).
La ricerca del Bacillo di Kock (BK) nelle urine è risultata positiva (Mycobacterium tubercolosis complex) ed il Quantiferon-TB è risultato debolmente positivo (1.68 UI/ml).
Visto il rapido miglioramento clinico, supponendo che la positività della coltura urinaria del BK fosse direttamente correlata con l’infusione del BCG e che non vi fosse una disseminazione sistemica, abbiamo proseguito la terapia steroidea, senza effettuare una profilassi antitubercolare.
La terapia steroidea è stata proseguita per due settimane a dosi piene e poi è stata progressivamente ridotta e quindi sospesa nei mesi successivi. A distanza di 6 mesi il titolo del Quantiferon-TB risultava negativo.
Il trattamento con instillazioni vescicali di BCG rappresenta il gold standard della terapia adiuvante delle neoplasie vescicali. Sebbene esso sia ben tollerato nella maggior parte dei pazienti, sono state spesso riportate complicanze locali, come cistiti, prostatiti, orchiti, ostruzioni uretrali. Più raramente sono state segnalate complicanze sistemiche più severe, come sepsi, polmoniti gravi, epatiti granulomatose. La patogenesi del coinvolgimento sistemico è ancora molto discussa. Mentre alcuni autori ritengono che la causa sia la diffusione sistemica ematogena di una infezione vescicale, altri ritengono che si tratti di una reazione immunoallergica causata da una ipersensibilità al farmaco.
Il caso riportato è in linea con questa seconda ipotesi, in quanto riteniamo che il quadro febbrile con pancitopenia associata, sia stato causato da una reazione immunoallergica secondaria alle instillazioni di BCG, sia per la rapida risposta alla terapia cortisonica sia per la risoluzione del quadro anche a distanza di tempo dall'evento acuto.
1) Romina Iantorno et al: Miliary tubercolosis of the lung in a patient treated with bacillus calmette-guerin for superficial bladder cancer. The Journal of Urology, Vol.159: 1639-1640, May 1998
2) Aliye Soylu et al: Peritoneal tubercolosis and granulomatous hepatitis secondary to treatment of bladder cancer with Bacillus Calmette-Guerin. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 2009, 8: 12
3) Roberto Manfredi el all: Tubercolosis disease caused by bacillus of Calmette-Guerin administered as a local adjuvant treatment of relapsing bladder carcinoma. Pathogenetic, diagnostic and therapeutic issues, and literature review. Archivos Venezolanos de Farmacologia y terapeutica, Volume 28, numero 2, 2009
4) Lamm DL. Efficacy and safety of bacille Calmette-Guerin immunotherapy in superficial bladder cancer. Clin Infect Dis 2000;31 (Suppl 3): S86
5) Bridget Kiely1, Anne Marie MCLaughin1, Thomas H. Lynch2, Joseph Keane1. Intravesical bacille Calmette–Guérin-induced multiorgan failure after treatment for transitional cell carcinoma. 1 Departments of Respiratory Medicine. 2Urology, St James’s Hospital, Dublin, Ireland. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 2011; 45:278-280
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