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CKD e Trattamento conservativo dell’IRC

Microvescicole di cellule progenitrici endoteliali limitano la progressione verso il danno renale cronico attraverso il transfer di RNA inibenti la rarefazione endoteliale, la fibrosi e la transizione epitelio-mesenchimale

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Razionale

Le cellule progenitrici endoteliali (EPC) sono precursori midollari con attività pro-angiogenetica la cui disfunzione si associa alla progressione del danno renale cronico (CKD) e alla mortalità cardio-vascolare. L’effetto rigenerativo delle EPC è legato a fattori paracrini come le microvescicole (MV), particelle coinvolte nella comunicazione intercellulare attraverso il transfer di proteine e materiale genetico. Scopo: valutare ruolo protettivo di EPC MV nel modello di nefrectomia 5/6 nel ratto e in vitro su cellule endoteliali/epiteliali tubulari umane.

Casistica e Metodi

Isolamento EPC da sangue periferico e caratterizzazione MV dopo ultracentrifugazione per contenuto di RNA/proteine. In vivo: nefrectomia 5/6 a ratti Wistar e infusione alla 4a e 8 a settimana di MV derivate da EPC o da fibroblasti pre-trattate o meno con 1U/ml RNasi. Valutazione proteinuria, clearance creatinina e istologia alla 14 a settimana. In vitro, valutazione effetto MV su cellule endoteliali/epiteliali tubulari umane in presenza di tossine uremiche (TU: p-cresyl-sulphate, indoxyl-sulphate, ADMA).

Risultati

EPC MV hanno dimensioni di 60-150 nm e trasportano proteine e mRNA/microRNA coinvolti nell’angiogenesi, inibizione dell’apoptosi e della fibrogenesi. Dopo nefrectomia 5/6 nel ratto, EPC MV riducono la proteinuria e preservano la funzione renale limitando la glomerulosclerosi e la fibrosi tubulo-interstiziale. EPC MV mantengono l’espressione di markers podocitari (nefrina, sinaptopodina) e tubulari/epiteliali (E-cadherin, aquaporin-2) e inibiscono la rarefazione endoteliale (RECA-1). Tali effetti non si osservano utilizzando EPC MV trattate con RNasi o MV da fibroblasti. In vitro, EPC MV riducono l’apoptosi e promuovono angiogenesi di cellule endoteliali trattate con TU, mentre sulle cellule tubulari diminuiscono la de-differenziazione e la secrezione di TGF-beta indotta da TU, sempre in modo RNA-dipendente. 

Conclusioni

EPC MV diminuiscono la proteinuria e la progressione verso CKD. Il cargo di mRNA/microRNA trasportato dalle MV alle cellule endoteliali/epiteliali tubulari protegge dalla rarefazione capillare e dalla fibrosi inibendo la transizione epitelio-mesenchimale. 

Vincenzo Cantaluppi1, Davide Medica1, Claudio Mannari2, Giulia Stiaccini2, Federico Figliolini1, Massimiliano Migliori3, Vincenzo Panichi3, Luca Giovannini2, Luigi Biancone1, Ciro Tetta4, Giovanni Camussi1.
(1 SCU Nefrologia, Dialisi e Trapianti, Università di Torino, Italy 2 Dipartimento di Neuroscienze, Università di Pisa, Italy 3 SC Nefrologia e Dialisi, Ospedale Versilia, Camaiore (LU), Italy 4 Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germany. )
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