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CKD e Trattamento conservativo dell’IRC

TERAPIA CON CALCIFEDIOLO(25OH) NEI PAZIENTI CON CKD E DEFICIT DI VITAMINA D

poster

Razionale

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, in aggiunta al noto deficit di calcitriolo, è descritto un accentuato deficit di calcidiolo (Tsiaras WG, Weinstock MA Factors influencing vitamin D status. Acta Derm Venereol 2011; 91: 115-124 [1] (full text)). 

Tale carenza è riportata anche per una non trascurabile porzione della popolazione generale, in cui si associa ad un aumentato rischio di mortalità (Pilz S, Tomaschitz A, Friedl C, Amrein K, Drechsler C, Ritz E et al. Vitamin D status and mortality in chronic kidney disease Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 3603-3609 [2]).

La 25OH vitamina D sembra avere quindi un ruolo biologico autonomo, affiancato a quello della 1,25(OH)2D3.
Il problema della correzione del deficit vitaminico rimane ancora aperto: seppure siano disponibili diverse forme di vitamina D per la supplementazione, non solo mancano studi clinici che mostrino la superiorità in termini di sopravvivenza di una forma rispetto ad un’altra, ma non è nemmeno nota quale sia l'efficacia dei vari preparati farmaceutici e la modalità di somministrazione più idonea.
Abbiamo pertanto valutato in pazienti con insufficienza renale, non in dialisi, le differenze nella risposta alla somministrazione di due tipi differenti di vitamina D, la forma nativa o colecalciferolo e la forma già idrossilata a livello epatico (25OH vitamina D) o calcifediolo, considerando sia l'efficacia, in termini di entità della risposta e rapidità di effetto, che di sicurezza, in termini di effetti collaterali. Nello stesso tempo sono state valutatate le modificazioni indotte sui markers del metabolismo calcio-fosforico.

Casistica e Metodi

Criteri di inclusione:

  • Età > 18 anni e < 85 anni
  • Insufficienza renale cronica in stadio III, IV, V secondo NKF (GFR < 60 ml/min calcolato con formula MDRD)Stato carenziale di 25(OH) Vitamina D ( < 30 ng/ml secondo linee guida K-DOQI)
  • Calcemia < 10 mg/dl e Fosforemia < 4,5 mg/dl
  • Non assunzione di analoghi della Vitamina D da un tempo non inferiore a 30 giorni.

Criteri di esclusione:

  • Presenza di malattie infiammatorie croniche, autoimmuni, neoplasie giudicate in fase attiva o sindrome da malassorbimento.
  • Paratiroidectomia
  • Terapia in corso con corticosteroide e/o immunosoppressore
  • Terapia in corso con bifosfonati

Sulla base di questi criteri sono stati reclutati pazienti afferenti all'ambulatorio nefrologico. Per ciascun paziente è stata effettuata una valutazione iniziale di pressione arteriosa, frequenza cardiaca, peso corporeo e prelievi basali (T0) di:

  • Creatininemia
  • PTH, Ca, P, ALP ossea, osteocalcina, 25(OH) Vitamina D  
  • Proteinuria, albuminuria, creatininuria
  • Calciuria, fosfaturia
  • FGF-23

Lo studio pilota osservazionale ha preso in considerazione 12 pazienti trattati con calcifediolo (gruppo CD) e un gruppo di confronto di 12 pazienti trattati con colecalciferolo (gruppo CF).
I pazienti, seguiti nello stesso ambulatorio, erano stati trattati casualmente con uno dei due farmaci, a dosaggi sovrapponibili, secondo l’appartenenza a uno dei 3 sottogruppi identificato sulla base dei livelli sierici di 25(OH) vitamina D (KDOQI guidelines):
1. < 5 ng/ml (deficienza severa)
2. > 5 ng/ml e < 15 ng/ml (deficienza moderata)
3. > 16 ng/ml e < 30 ng/ml (insufficienza)

Al primo gruppo (CF) era stato somministrato colecalciferolo sulla base dei dosaggi proposti dalle linee guida K-DOQI, secondo il seguente schema:
sottogruppo 1 - 50000 UI (5ml = 150 gtt)/settimana per 12 settimane poi 50000 UI/mese
sottogruppo 2 - 50000 UI (5ml)/settimana per 4 settimane poi 50000 UI/mese
sottogruppo 3 - 50000 UI (5 ml)/mese
Il secondo gruppo (CD) aveva invece assunto calcifediolo, sempre agli stessi dosaggi; questa scelta, in mancanza di linee guida e di informazioni riguardo l'assorbimento di tale farmaco, è stata basata sul fatto che, fisiologicamente, la 25(OH)D viene trasformata in 1,25(OH)2D in rapporto 1:1.

Ciascun paziente veniva rivalutato dopo 7 giorni (T1), 30 (T2), 60 (T3), 90 (T4) e 180 giorni (T5) sulla base degli esami ematochimici e urinari, prestando particolare attenzione alle modificazioni nei livelli di 25(OH)D3, calcemia, fosforemia, PTH, fosfatasi alcalina ossea e osteocalcina allo scopo di controllare l’efficacia della terapia e prevenire eventuali effetti collaterali da sovradosaggio vitaminico, sia a carico del metabolismo Ca-P che dell’osso.
Una volta raggiunto l’obiettivo di ripristinare le scorte di 25(OH)D3, si passava ad un dosaggio di mantenimento di 20 gocce/settimana.
Ad ogni controllo, oltre agli esami emato-urinari veniva prelevato, per ciascun paziente, un campione di plasma e uno di siero sul quale è stato successivamente dosato l’FGF-23 con metodo ELISA.
Il valore di TMP (riassorbimento tubulare massimo dei fosfati) è stato calcolato con la formula Pp – (Pu * Crp/Cru), dove Pp rappresenta la fosforemia, Pu la fosfaturia, Crp e Cru la creatinina plasmatica e urinaria rispettivamente, e la calcemia plasmatica è stata corretta sulla base dei valori di albuminemia con la formula [(4 - albumina plasmatica)*0,8 + calcemia].
I risultati sono espressi come medie e deviazione standard. I confronti tra gruppi sono stati eseguiti con l’analisi della varianza e, all’interno dei gruppi, con il t di Student per dati appaiati.

Risultati

I pazienti dei due gruppi avevano età media sovrapponibile, 69.6 ± 11.0 e 68.0 ± 12.5 anni, rispettivamente per CD (calcifediolo) e CF (colecalciferolo), con lieve prevalenza del sesso femminile nel gruppo CF rispetto al CD (6 vs 4 pazienti).
I valori basali di FGF-23 nella popolazione studiata erano 59.7 ± 38.0 pg/ml, con distribuzione normale, significativamente aumentati rispetto ai valori medi basali della letteratura nella popolazione senza insufficienza renale. Dal confronto dei due gruppi non emergono inoltre differenze significative al tempo 0 relativamente ai parametri di funzionalità renale e a quelli relativi alla CKD-MBD (vedi tabella sotto).

Tabella I. Parametri ematochimici basali nei due gruppi. Le differenze non sono statisticamente significative
25OH (ng/ml) CD= 9,17±4 CF= 8,68±5,96
Creatinina (mg/dl) CD=2,79±0,67 CF=2,48±0,95
PTH (pg/ml) CD=171,75±80,63 CF= 150,33±92,76
FGF23 (pg/ml) CD=63,1±33,97 CF= 49,5± 20,06
Fosfatasi Alcalina Ossea (mcg/L) CD=19,31±12,76 CF= 14,95±5,3


Nei pazienti trattati con CF si osserva un aumento significativo dei livelli plasmatici di 25(OH) vitamina D a T1 e T2 rispetto ai valori basali (Figura 2), ma non si raggiungono mai valori medi > 30 ng/ml. Solo in 4 pazienti si osservano a T3 valori > 30 ng/ml. Dopo 7 giorni si osserva una riduzione significativa del PTH (figura 4) e un aumento del TMP con variazioni non significative nei tempi successivi.

Anche per Ca corretto, P e Osteocalcina non si osservano variazioni, mentre la Fosfatasi alcalina ossea si riduce a T3.

L’ FGF-23 aumenta in modo progressivo in tutti i tempi di controllo, fino al 32.7 % dei valori basali (figura 6); in dettaglio, i valori iniziali di 49.52 ± 10.02 pg/ml, sono aumentati di 15.76 pg/ml (39.03 to - 7.50 95 % C.I., P n.s.) a T2 e di 16.8 pg/ml (33.57 to - 0.026 m 95 % CI, p = 0.049) a T3.


Nei pazienti trattati con CD si osserva un aumento progressivo dei livelli di 25(OH) vitamina D fino al 30° giorno con una riduzione a 60 giorni durante la fase di mantenimento (figura 1). Tutti i pazienti superano i valori di 30 ng/ml durante il periodo di osservazione, tranne uno, ma limitatamente al tempo T1. Il valore massimo osservato è di 143 ng/ml, ridottosi nella successiva fase di mantenimento. Per contro, si osserva un aumento significativo della fosforemia dopo 7 giorni, pur nell’ambito dei limiti di normalità, con valori non dissimili da quelli basali nei tempi successivi. Solo un paziente supera il valore di 5.1 mg/dl a T2 (6 mg/dl).
Il PTH si riduce a T3 (figura 3 ). Il TMP non varia, se non in senso negativo a T3. La concentrazione di FGF-23 aumenta a T3 del 46.7 %, poi rimane stabile (figura 5); nei dettagli, la concentrazione iniziale media di FGF-23 era 69.88 ± 11.52 pg/ml ed è aumentata di 26.78 pg/ml in media (4.3-49.2 95% C.I., P < 0.02 a T3).
Non si sono osservate differenze significative relativamente a Ca corretto e Osteocalcina. La Fosfatasi alcalina ossea si riduce significativamente a T3.
La creatinina plasmatica non è variata in modo significativo nel tempo in entrambi i gruppi.

In conclusione, il colecalciferolo si è dimostrato inefficace nel correggere il deficit di 25(OH) vitamina D, pur avendo ottenuto una riduzione del PTH e della fosfatasi alcalina ossea, sia pure di modesta entità.

Il calcifediolo, invece, ha corretto efficacemente e rapidamente il deficit, riducendo il PTH senza effetti collaterali rilevanti su calcio e fosforo. L’aumento di FGF-23 è stato leggermente maggiore, ma non si conoscono le eventuali conseguenze cliniche di questa variazione.

Discussione e Conclusioni

Diversi studi, in precedenza citati, hanno evidenziato la difficoltà di correggere in tempi brevi il deficit di vitamina D, sia nella popolazione generale che nei pazienti in dialisi con ergocalciferolo o colecalciferolo. Risultati soddisfacenti sono stati ottenuti dopo la somministrazione di dosi simili a quelle da noi usate, ma per almeno 12 settimane.

In altri casi sono state utilizzate dosi molto più elevate, da 200000UI a 300000 UI per settimana, verosimilmente più efficaci, ma più rischiose per la potenziale comparsa di effetti collaterali, specie se manca un controllo ravvicinato dei parametri di laboratorio, che non sempre può essere realizzato nei pazienti ambulatoriali.

In questo studio abbiamo osservato che il colecalciferolo non si è dimostrato efficace in tempi medio-lunghi nel correggere il deficit di vitamina D, che nei pazienti da noi studiati era, per la verità, particolarmente accentuato, tanto da rientrare nella classificazione di severa deficienza vitaminica. Questa condizione non è peraltro rara nella popolazione che afferisce ai nostri ambulatori, verosimilmente per l’età media elevata e le comorbidità associate.

Il calcifediolo è stato utilizzato soprattutto nei pazienti in dialisi, quando non era ancora disponibile il calcitriolo, e si è dimostrato in alcuni casi efficace nel ridurre i valori di PTH in questa popolazione, anche se l’emivita prolungata lo rende scarsamente maneggevole. Il calcitriolo è oggi la forma vitaminica più efficace e maneggevole, tuttavia non è in grado di colmare il deficit di 25(OH) vitamina D, che potrebbe addirittura aggravarsi nei pazienti trattati con questa vitamina per un feedback negativo sulla 25-idrossilasi.

Nei pazienti di questo studio trattati con calcifediolo si è ottenuta una efficace replezione del deficit di 25(OH) vitamina D, a differenza di quanto osservato col colecalciferolo agli stessi dosaggi. Questa osservazione suggerisce un miglior assorbimento della forma idrossilata e/o un deficit di idrossilazione epatica del precursore, apparentemente più accentuato nei pazienti con insufficienza renale cronica rispetto alla popolazione generale. L’effetto del calcifediolo è stato inoltre molto rapido, osservandosi già dopo una settimana un aumento rilevante delle concentrazioni ematiche della vitamina. L’effetto del colecalciferolo è stato invece molto più lento e progressivo, e la fase di carico deve quindi essere più prolungata, col rischio che la compliance terapeutica dei pazienti si riduca, come facilmente riscontrato nella pratica clinica.

Entrambi i farmaci si sono dimostrati efficaci nel ridurre i livelli del PTH senza, peraltro, determinarne la soppressione. Il lieve aumento della fosforemia dopo una settimana di terapia con calcifediolo è l’espressione prevedibile di un maggior assorbimento intestinale dello ione, indotto probabilmente da livelli più elevati di 1,25(OH)2 vitamina D, presumibili anche se non direttamente misurati. L’aumento di FGF-23 è stato significativamente maggiore nel gruppo trattato con calcifediolo. È noto che FGF-23 aumenta da un lato con l'aumento della fosforemia e dall'altro con l'aumento dei livelli di calcitriolo, realizzando un feedback negativo dei livelli di vitamina D attraverso l'inibizione della 1α-idrossilasi. Studi recenti hanno evidenziato varie alterazioni cliniche associate ad alte concentrazioni dell'ormone, ma è poco verosimile che le differenze da noi osservate tra i due gruppi abbiano rilevanza clinica. Secondo la nostra esperienza pertanto è più vantaggioso utilizzare il calcifediolo per correggere il deficit di 25(OH) vitamina D nei pazienti con CKD.

release  1
pubblicata il  17 settembre 2013 
da R. Bertolini, C. Cantarelli, V. Blanco, S. David
(Azienda Ospedalieria e Università degli Studi di Parma - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - UOC Nefrologia)
Parole chiave: ’ipovitaminosi d [25(oh)d3], malattia renale cronica, metabolismo calcio fosforo, vitamina d
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