Interferon α e γ inducono la sostituzione delle subunità β del proteasoma (PS) PSMB5, PSMB6 e PSMB7 con PSMB8, PSMB9 e PSMB10 formando l'immunoproteasoma (IPS).
Mutazioni e singoli polimorfismi nucleotidici (SNPs) nella subunità catalitica di PSMB8 sono associati a malattie autoimmuni e infiammatorie. Il locus genico di PSMB8 e PSMB9 è risultato associato a aumentato rischio di nefropatia a depositi IgA (IgAN).
Il nostro gruppo ha dimostrato l'up-regolazione di PSMB8-mRNA nelle PBMC di pazienti con IgAN.
Scopo dello studio è stato validare l’ osservazione in una coorte più vasta di pazienti IgAN (VALIGA: validation study of Oxford classification of IgAN) e valutare se lo SNP principale al locus PSMB8/PSMB9 (rs9357155) contribuisca al controllo genetico.
Abbiamo analizzato l’espressione di mRNA delle subunità costitutive (PSMB 5, -6, -7) e delle corrispondenti subunità IPS (PSMB 8, -9, -10) con RT-PCR in PBMCs di 150 IgAN; per 77 era disponibile DNA per il genotipo rs9357155.
Abbiamo rilevato un aumento significativo rispetto ai controlli sani della espressione della subunità IPS PSMB8 e del corrispondente PS/IPS switch (PSMB8:IgAN 2.09, IQR 1.6- 3.2;HC 1.2, 0.7- 1.9, p< 0.0001;PSMB8/PSMB5 IgAN 1.70, 1.3-2.3; HC 1.02, 0.9-1.2, p=0.0002) e della subunità IPS PSMB9 con il corrispondente switch (PSMB9 IgAN 1.80, 1.2 -2.4; HC 0.44, 0.3-0.7, p<0.0001; PSMB9/PSMB6 IgAN 1.25, 0.9-1.9, HC 0.49. 0.3-0.7 , P< 0.0001). L’espressione di PSMB10 e PSMB10/PSMB7 era simile ai controlli sani. La frequenza dell’allele a rischio rs9357155-C nel sottogruppo di pazienti IgAN indagati era 0.87, analoga ai controlli (0.83 nella CEU HapMap population). I pazienti con genotipo CC mostravano una tendenza a maggiore switch PS/IPS rispetto ai soggetti con genotipo CT/TT
Questo studio multicentrico europeo conferma l’attivazione del sistema degli immunoproteasomi nei pazienti con IgAN con tendenza,in base a questi risultati parziali, non ancora significativa, alla associazione con l’allele a rischio del locus PSMB8/PSMB9 .
