Diversi studi hanno sottolineato l’alto rischio di fibrosi polmonare in pazienti nefro-trapiantati trattati con gli inibitori di mTOR, ma l'esatto meccanismo biologico coinvolto non è completamente chiaro.
Per definire meglio le basi cellulari/molecolari coinvolte nella genesi di questa complicanza, abbiamo effettuato un classico percorso di ricerca transazionale. Nella prima parte del nostro studio abbiamo misurato il potenziale pro-fibrotico dell’Everolimus (EVE) calcolando un indice di fibrosi polmonare (IFP), ottenuta dalla combinazione di diversi parametri ottenute dalla tomografia assiale computerizzata e spirometria, in 13 pazienti portatori di trapianto renale in trattamento con EVE rispetto a 13 pazienti trattati con Advagraf.
Successivamente, abbiamo valutato, in un modello in vitro, se diversi dosaggi di EVE o Prograf erano in grado di indurre transizione epitelio-mesenchimale (EMT) in cellule epiteliali bronchiali Wild-Type (Nuli-1) e nella linea cellulare di pneumociti di derivazione umana A549. Inoltre, abbiamo utilizzato la tecnologia microarray per confermare l’EMT e per individuare nuovi elementi coinvolti in questo complesso processo biologico.
Nella parte in vivo dello studio, abbiamo scoperto che l'indice di fibrosi polmonare era più alta nei pazienti trattati con EVE rispetto a quelli trattati con ADV. Inoltre, nei pazienti trattati con EVE questo effetto sembrava positivamente correlato ai livelli ematici del farmaco (R2=0.35). In aggiunta, solo dosi elevate di EVE determinavano una iper-espressione genica e proteica di alfa-SMA, fibronectina e Vimentina nelle cellule A549. Sorprendentemente, nessun effetto biologico significativo si osservava nella linea cellulare Nuli-1. L’analisi microarray/bioinformatica confermava i risultati ottenuti dallo studio in vitro e in vivo.
Tutti insieme, i nostri dati rivelavano che alte dosi di EVE erano in grado di indurre fibrosi polmonare e che questo effetto potrebbe essere dovuto ad un EMT dei pnemociti di tipo II.
