L’uromodulina (FIG 1) è la glicoproteina più abbondante presente nelle urine umane in condizioni fisiologiche, prodotta specificatamente dal rene ed espressa esclusivamente dalle cellule epiteliali del tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle e del tubulo convoluto distale. La sua funzione biologica resta in gran parte sconosciuta, ma sembra avere un ruolo importante nella protezione dell’urotelio dalle infezioni e dal danno provocato dalla formazione di cristalli di ossalato di calcio, nella regolazione dell’assorbimento renale di sale e nella modulazione dell’immunità innata del rene. L’uromodulina è codificata dal gene UMOD, localizzato sul cromosoma 16 (regione 16p12.3). La malattia renale associata a uromodulina (Uromodulin-Associated Kidney Disease, UAKD) è una malattia genetica ereditaria causata dalla mutazione di tale gene e trasmessa con modalità autosomica dominante. Comprende la malattia cistica della midollare, la nefropatia iperuricemica familiare giovanile e la glomerulocisti con iperuricemia, indistinguibili dal punto di vista genetico ma con forti omologie cliniche ed istopatologiche.
Stefano è un bambino di 9 anni con una storia di prematurità per scarsa crescita intrauterina, poliuria e polidipsia che giunge per la prima volta alla nostra attenzione per il riscontro occasionale, avvenuto circa 3 anni prima, di incremento di azotemia e creatinina. Gli approfondimenti eseguiti documentavano una IRC di 2° grado con lieve quadro di acidosi metabolica ed iperuricemia e una modesta perdita della capacità di concentrazione urinaria. L’ecografia renale mostrava reni ai limiti inferiori della norma mentre la scintigrafia renale escludeva displasie renali. La madre, a causa di una nefropatia non definita, era stata sottoposta a trapianto renale all’età di 31 anni. Il nostro sospetto era di una patologia ereditaria da alterazione dell’uromodulina. Veniva pertanto eseguito il sequenziamento diretto degli esoni 4 e 5 del gene UMOD (FIG.2) che evidenziava una variante genetica non presente nei database pubblici e mai descritta in precedenza: c.249C>G, che comporta a livello proteico la sostituzione dell’aminoacido Cisteina (di media dimensione e polare) con l’aminoacido Triptofano (più grande e aromatico) in posizione 83 (p.Cys83Trp), in eterozigosi. La stessa mutazione è stata evidenziata anche nella madre. Tale mutazione, secondo i software di predizione consultati, si può considerare disease causing (FIG.3).
La UAKD mostra una certa eterogeneità in termini di età di esordio, di quadro clinico e di progressione verso l’IRC. Sono state descritte più di 50 mutazioni del gene UMOD, la maggior parte localizzate nella porzione N-terminale della proteina. Studi recenti sembrano confermare una stretta relazione genotipo-fenotipo e in particolare tra il tipo di mutazione del gene UMOD e l’età di insorgenza dell’insufficienza renale terminale. Alla luce della storia presentata da Stefano (iperuricemia a 6 anni, IRC di 2° grado a 9 anni, trapianto renale nella madre a 31 anni), possiamo ipotizzare che la nuova mutazione descritta per la prima volta in questa famiglia sia associata con un fenotipo clinico molto severo.
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