Introduzione

La glomerulopatia collassante (anche detta collapsing glomerulopathy o CG) è una severa patologia podocitaria cha causa proteinuria massiva, insufficienza renale in genere a rapida progressione ed è resistente alla terapia (Detwiler RK 1994 [1],  Albaqumi M 2006 [2] (full text)). Tale patologia è spesso osservata in associazione con l’infezione da HIV, tuttavia una crescente casistica di glomerulopatia collassante è stata descritta in associazione con altre infezioni virali come Epatite C, Parvovirus B19 e Citomegalovirus, farmaci (in particolare bifosfonati) o malattie autoimmuni come il Lupus Eritematoso Sistemico (Laurinavicius A 1999 [3] (full text), Chandra P 2013 [4], Nasr R, 2014 [5], Salvatore SP 2012 [6] (full text), Gupta R 2011 [7] (full text), Rifikin SI 2011 [8]). In assenza di una delle suddette condizioni viene classificata come idiopatica.

Noi descriviamo il primo caso CG in una paziente affetta da artrite giovanile idiopatica che ha sviluppato tale patologia glomerulare durante il trattamento con leflunomide.

Presentazione del caso clinico

Una donna di 26 anni è stata ricoverata presso il nostro centro nell’Agosto del 2012 per recente comparsa di edemi secondari a sindrome nefrosica (proteinuria 18,4 gr/die) con funzione renale e pressione arteriosa nella norma.

In anamnesi era presente una diagnosi di artrite giovanile idiopatica dall’età di 16 anni e per tale motivo era seguita dai colleghi della Reumatologia pediatrica. In passato aveva effettuato terapia con idrossiclorochina senza beneficio. Da Gennaio a Ottobre 2009 prima e unica gravidanza decorsa senza alcuna complicanza, con la malattia reumatologica in remissione. A causa di una riacutizzazione dell’artrite successiva alla gravidanza era stata avviata dall’Aprile 2011 terapia con leflunomide con buon controllo della malattia. Al momento del ricovero la paziente continuava l’assunzione di leflunomide 20mg/die. Gli esami effettuati all’ingresso in reparto sono riportati nella figura 1.

La proteinuria fu confermata, C3 e C4 erano normali, gli anticorpi Anti-DNA e C e P ANCA erano negativi, mentre gli ANA erano positivi. Decidemmo quindi di sottoporre la paziente a biopsia renale.

Alla MICROSCOPIA OTTICA erano presenti 26 glomeruli, 7 di questi presentavano collasso globale (figura 2) o segmentale (figura 3) del flocculo che era circondato da podociti iperplastici e ipertrofici che riempivano lo spazio urinario formando pseudocrescent.

Alla IMMUNOFLUORESCENZA era presente solo IgM (++) in 2 glomeruli su 8, con distribuzione mesangiale e parietale.

L’aspetto istologico era compatibile con la diagnosi di CG e decidemmo di trattare la paziente con prednisone 1mg/kg/die, ACE inibitore e statina. 

DECORSO POST BIOPTICO

Dopo due mesi di terapia steroidea a dosaggio pieno la sindrome nefrosica persisteva (proteinuria 14g/die).

- Ottobre 2012

Veniva sospesa la terapia con leflunomide nel sospetto che tale farmaco potesse essere la causa della glomerulopatia. In accordo con i colleghi Reumatologi, per accelerare la rimozione della leflunomide, la paziente e’ stata trattata con colestiramina. Da fine novembre 20102 il dosaggio ematico della leflunomide era negativo.

- Gennaio 2013

Per la persistenza della sindrome nefrosica (proteinuria 11g/day), si associava  la Ciclosporina A (4mg/kg/die) allo steroide.

Nei mesi successivi si assisteva ad una progressiva riduzione della proteinuria con normalizzazione dell’albumina sierica.

Terapia: deltacortene 0,5mg/kg/die; neoral 4mg/kg/die 

- Luglio 2013

L’albuminemia era rientrata nei limiti della norma (3.7g/dl) e la proteinuria non era piu’ in range nefrosico (2.3g/die).

Terapia: deltacortene 0,25mg/kg/die, neoral 3,2mg/kg/die

- Aprile 2014

All’ultimo controllo è stata osservata una ulteriore riduzione della proteinuria (0.8 g/die). Durante il follow up la funzione renale si è mantenuta sempre nei limiti (creatinina 0,79mg/dl) e l’artrite in remissione clinica.

Terapia: deltacortene 2,5mg/die, neoral 3mg/kg/die

Discussione

Abbiamo presentato il caso di una paziente affetta da artrite giovanile idiopatica che sviluppa una sindrome nefrosica con funzione renale normale e quadro istologico di glomerulopatia collassante. La sindrome nefrosica compare dopo piu’ di un anno di terapia con leflunomide. Nel sospetto che tale farmaco avesse indotto la sindrome nefrosica abbiamo deciso di sospenderlo e di trattare la paziente con steroide e ciclosporina, ottenendo una remissione della sindrome nefrosica.

- L’artrite giovanile idiopatica è una malattia complessa che riconosce diverse cause; il coinvolgimento renale è raro e può essere secondario alla malattia autoimmune stessa o ai farmaci antireumatici e antinfiammatori utilizzati nella terapia. La glomerulonefrite mesangiale, l’amiloidosi renale ed eccezionalmente le glomerulonefriti rapidamente progressive sono state riportate in associazione con la artrite giovanile idiopatica (Saha A, 2013 [9], Belot A 2012 [10]). Tuttavia l’associazione con la CG non è mai stata descritta. Invece la CG è stata associata ad altre malattie autoimmuni come il Lupus Eritematoso Sistemico, la malattia di Still e altre patologie del tessuto connettivo (Nasr R, 2014 [5], Salvatore SP 2012 [6] (full text), Gupta R 2011 [7] (full text), Rifikin SI 2011 [8]).

- La nostra paziente è stata trattata con leflunomide che inibisce la sintesi pirimidinica con effetto antiproliferativo e antinfiammatorio. Non è mai stato descritto un caso di CG durante terapia con leflunomide, ma sono stati descritti dei casi di CG secondari ad altri farmaci come i bifosfonati, l’interferone e gli steroidi anabolizzanti (Markowitz GS 2001 [11] (full text), Barri YM 2004 [12], Shreedhara M 2007 [13]., Herlitz LC 2010 [14] (full text), Markowitz GS 2010 [15] (full text)).

Evoluzione della CG sulla base dei dati della letteratura

I pazienti con CG solitamente presentano insufficienza renale e proteinuria massiva che non risponde alla terapia. 13 casi di CG in pazienti affetti da Lupus sono stati trattati con boli steroidei seguiti da steroide per os da solo o in associazione a Micofenolato Mofetile, Ig vena, azatioprina e plaquenil. Di questi 7 sono progrediti fino all’insufficienza renale terminale, 5 hanno raggiunto una risposta parziale e uno la remissione completa (Salvatore SP 2012 [6] (full text)). I casi descritti in letteratura di forme secondarie a farmaci hanno tutte un outcome sfavorevole fatta eccezione per uno studio in cui sono descritte remissioni parziali dopo sospensione del pamidronato con o senza terapia steroidea(Shreedhara M 2007 [13]).

La nostra paziente non ha mai sviluppato insufficienza renale ma soltanto una severa sindrome nefrosica e all’ultimo controllo si osservava una significativa riduzione della proteinuria.

Conclusioni

Questo è il primo caso descritto di sviluppo di glomerulopatia collassante in una paziente con artrite giovanile idiopatica e pertanto non possiamo escludere un ruolo della malattia autoimmune nella patogenesi. La remissione della sindrome nefrosica è stata ottenuta con la sospensione della leflunomide e con la terapia immunosoppressiva. Noi crediamo che la leflunomide potrebbe aver causato la malattia renale ma il ruolo patogenetico del farmaco rimane da  dimostrare.