La cavità orale umana contiene circa 700 specie batteriche diverse e nella saliva si contano circa 108-109 CFU/g. Fenomeni di periodontite e una stimolazione del sistema immune innato attraverso la mucosa tonsillare sono stati associati alla Nefropatia da IgA (IgAN) (Moriyama T et al - 2011 [1] (full text), Nagasawa Y et al - 2014 [2] (full text)).
La IgAN è la forma più frequente di glomerulonefrite primaria (Glassock RJ et al - 2011 [3]). Sebbene sia considerata una malattia benigna, studi a lungo termine dimostrano che il 25-50% dei pazienti IgAN sviluppano insufficienza renale terminale, in seguito alla progressiva deposizione di immunocomplessi contenenti IgA a livello mesangiale. Fattori genetici e ambientali (dieta o antigeni esogeni) influiscono sulla sua progressione.
A livello di microambiente mucosale, diversi fattori (antigeni alimentari e batterici) attivano una risposta immune disregolata giocando un ruolo chiave nella regolazione della sintesi di IgA.
La presenza di antigeni di batteri residenti nel cavo orale o nel tratto respiratorio è correlata all’insorgenza di IgAN (Moriyama T et al - 2011 [1], Nagasawa Y et al - 2014 [2] - Meng H et al - 2012 [4] (full text)). Yu HH et al hanno dimostrato una correlazione positiva tra IgAN e infezioni tonsillari provocate da Streptococcus sp. o Helicobacter pylori (Yu HH et al - 2011 [5]). Sebbene diversi batteri tonsillari e salivari e i relativi antigeni siano stati descritti come possibili candidati nella patogenesi della IgAN, attualmente non è stato ancora realizzato uno studio sistematico del microbiota salivare in questi pazienti.
Lo scopo del nostro lavoro è stato quello di valutare il microbiota salivare in pazienti con IgAN e in Controlli Sani (CS). Sulla base dei dati clinici, i pazienti IgAN sono stati classificati come “non progressor” (NP) e “progressor” (P). Ciascun gruppo (NP, P e CS) era composto da 14 soggetti volontari.
Tutti i soggetti arruolati nello studio hanno fornito un campione salivare utilizzato per:
Conta dei batteti coltivabili
Rispetto ai CS, il numero degli anaerobi totali era significativamente ridotto (P<0.05) nei campioni salivari dei soggetti NP e P [Tabella 1]. I generi Enterococcus, Lactobacillus, Leuconostoc, Bifidobacterium, Bacteroides, Porphyromonas e Prevotella erano significativamente ridotti negli NP e in P. Non sono state osservate differenze statisticamente significative per altri gruppi batterici.
Diversità Microbica (Analisi di sequenza del 16s rRNA)
Mediante pirosequenziamento del gene 16sRNA sono stati classificati i batteri salivari totali. Per ogni campione, l’analisi ha fornito una media di 4881 reads (lunghezza media 590bp). Un maggior grado di diversità (indice di Shannon-Weiner) era presente nei CS, con un numero medio di Unità Tassonomiche Funzionali (OTU) di 362 rispetto alle 291 degli NP e alle 294 dei P [Figura 0].
Nel complesso sono stati identificati 10 phyla ((Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Fusobacteria, Actinobacteria, Spirochaetes, Tenericutes, Deferribacteres, Synergistetes and Aquificae) e una divisione candidata (TM7) [Figura undefined]. Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Fusobacteria e Actinobacteria rappresentavano più del 98% di tutte le sequenze di 16S rRNA. Tra CS, NP e P non è stata trovata nessuna differenza (p>0,05) per Firmicutes (media 44.68, 36.63, 41.59% rispettivamente). Si è osservata invece una riduzione significativa dei Bacteroidetes nei pazienti IgAN (25.30, 18.63, 16.84% CS, NP e P rispettivamente). Un trend opposto si è osservato per i Proteobacteria, i quali era significativamente (P<0.05) ridotti nei CS (16.49, 26.07, 29.16 per CS, NP e P rispettivamente).
Microbioma IgAN-associato
Nei tre diversi gruppi di studio l'abbondanza di alcune OTU appartenenti al phylum dei Firmicutes (Famiglie delle Bacillales, Carnobacteriaceae, Clostridiales, Lachnospiraceae e Peptostreptococcaceae) era statisticamente significativa (P<0.05) [Tabella 2]. I pazienti P presentavano il valori più bassi di Gemella e Granulicatella.
All’interno del phylum Bacteroidetes, i pazienti IgAN presentavano: a) una riduzione delle Prevotella sp ((P. nigrescens, P. intermedia, P. nigrescens, P. pallens and P. salivae) b) un aumento di alcuni membri della famiglia delle Pasteurellaceae (es. Haemophylus parainfluenzae) in misura maggiore negli NP, c) una riduzione significativa della famiglia Fusobacteriaceae (genere Fusobacterium) nei P, della famiglia Corynobacteriaceae nei pazienti IgAN, d) una riduzione significativa della divisione candidata TM7.
I dati del nostro studio descrivono, per la prima volta, il grado di diversità e la struttura del microbiota salivare di pazienti IgAN suddivisi in non-progressors e progressors. Questi ultimi, se confrontati con una popolazione sana, presentano delle variazioni significative e alcuni indici microbici (per es. il rapporto Firmicutes/Proteobacteria) potrebbero essere considerati delle signatures per i pazienti IgAN. Resta da comprendere se le variazioni osservate siano causa o effetto della malattia. Ulteriori studi che coinvolgano un numero di pazienti più ampio, arruolati al momento della diagnosi, potranno offrire nuove prospettive per la ricerca di biomarcatori salivari specifici per la IgAN.
[1] Moriyama T, Nitta K Tonsillectomy and steroid pulse therapy for IgA nephropathy. The Tohoku journal of experimental medicine 2011;224(4):243-50 (full text)
[2] Nagasawa Y, Iio K, Fukuda S et al. Periodontal disease bacteria specific to tonsil in IgA nephropathy patients predicts the remission by the treatment. PloS one 2014;9(1):e81636 (full text)
[3] Glassock RJ The pathogenesis of IgA nephropathy. Current opinion in nephrology and hypertension 2011 Mar;20(2):153-60
[4] Meng H, Ohtake H, Ishida A et al. IgA production and tonsillar focal infection in IgA nephropathy. Journal of clinical and experimental hematopathology : JCEH 2012;52(3):161-70 (full text)
[5] Yu HH, Chu KH, Yang YH et al. Genetics and immunopathogenesis of IgA nephropathy. Clinical reviews in allergy & immunology 2011 Oct;41(2):198-213
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