La GCKD (malattia renale glomerulo cistica) è una forma rara di malattia cistica caratterizzata da dilatazione dello spazio di Bowman di 2-3 volte la norma in almeno il 5% dei glomeruli in una sezione; le cisti in genere sono inferiori a 1 cm a sede sottocapsulare. Tra le ipotesi patogenetiche vi sono mutazioni del gene UMOD oppure mutazioni del gene che codifica per un fattore di trascrizione epatocitario (nominato Hepatocyte nuclear factor-1-beta (HNF1B) o trascription factor -2 (TCF2), il cui gene è localizzato sul cromosoma 17q21.3; tale fattore di trascrizione interviene nella regolazione tessuto specifica dell’espressione genica e nell’embriogenesi a livello di più organi: rene (per dotto collettore e mesenchima corticale), pancreas, fegato, dotti biliari, timo, polmone, regione genitale ed intestino . Finora sono state riscontrate circa 60 differenti mutazioni eterozigoti (primi 4 esoni) la maggior parte delle quali trasmesse con modalità AD, ma sono descritte anche mutazioni spontanee. Tali mutazioni possono essere causa di malattie multisistemiche con espressione variabile : MODY 5, malformazioni della regione genitale , alterazione della funzione epatica, iperuricemia, gotta (inclusa FJHN: familial juvenile hyperuricaemic nephropathy) , disordini dello sviluppo renale (cisti, GCKD, displasia renale, oligomeganefronia; rene unico o a ferro di cavallo). Si possono riscontrare una normale funzione renale o IRC di vario grado con prognosi molto variabile.
(Lennerz JK -2010 [1]; Edghill -2008 [2] (full text); Gresh-2004) [3] (full text). (Fig.1)
giovane donna di 30 anni che giunge alla nostra attenzione nel 2007 per riscontro occasionale di aumento della creatinina (1,5mg/dl), clearance: 60ml/min, proteinuria di 0,2g/die, microematuria, ipertensione arteriosa in terapia domiciliare con calcio antagonista. Nonno materno deceduto per IRC da causa non precisata. Da almeno 10 anni riscontro di aumento persistente di AST (fino a 200U/L), ALT (fino a 350U/L), ALP (fino a 250U/L), GGT (fino a 200 U/L). Negativi lo screening immunologico e l’ecografia renale. alla RMN evidenza di alcune microcisti renali corticali profonde, del diametro di qualche mm; regolari le vie biliari intraepatiche, epatocoledoco, fegato, pancreas.
La biopsia renale evidenzia la presenza di malattia glomerulocistica (GCKD) (Fig 2-3-4). Viene effettuata anche la biopsia epatica che mostra lievi modificazioni istologiche non indicative per una malattia epatica da trattare. Vengono quindi escluse: colangite sclerosante, epatite autoimmune, sindromi overlap, CBP e si conclude per malattia colestatica cronica non specificata.
Si procede con l’analisi genetico molecolare del gene UMOD che non evidenzia mutazioni puntiformi tra quelle note.
Viene inoltre effettuato il sequenziamento diretto del gene HNF1B nel 2009: identificata una mutazione eterozigote sull’esone 2 del gene HNF1B, mai stata descritta in letteratura e mai stata identificata in una popolazione di controllo (n.100 casi). HNF1B: (c.413°>G; p.Glu138Gly)
A tutt’oggi la paziente presenta una funzione renale stazionaria; persistono transaminasi aumentate.
Il caso descritto ha portato al riconoscimento di una nuova mutazione del gene HNF1B in un soggetto senza diabete.
Può essere utile considerare il test genetico per il gene HNF1B in casi selezionati quali: pazienti con malattia cistica renale non chiara (compresi i pazienti con evidenza istologica di GCKD; pazienti con anomalie dello sviluppo renale (displasia renale, disturbo della differenziazione renale con completa o parziale perdita dei nefroni normali) con o senza diabete; negatività di mutazioni del gene UMOD; malformazioni renali : rene singolo, rene a ferro di cavallo, ipoplasia.
Le mutazioni de novo del gene HNF1B rappresentano un terzo dei casi. Se il test per HNF1B è negativo considerare una possibile mutazione dei geni UMOD, PKHD1, PKD1 e PKD2
(Edghill-2006 [4]; Edghill -2008 [2] (full text)).
[1] Lennerz JK, Spence DC, Iskandar SS et al. Glomerulocystic kidney: one hundred-year perspective. Archives of pathology & laboratory medicine 2010 Apr;134(4):583-605
[2] Edghill EL, Oram RA, Owens M et al. Hepatocyte nuclear factor-1beta gene deletions--a common cause of renal disease. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association 2008 Feb;23(2):627-35 (full text)
[3] Gresh L, Fischer E, Reimann A et al. A transcriptional network in polycystic kidney disease. The EMBO journal 2004 Apr 7;23(7):1657-68 (full text)
[4] Edghill EL, Bingham C, Ellard S et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor-1beta and their related phenotypes. Journal of medical genetics 2006 Jan;43(1):84-90
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