La Necrolisi Tossica Epidermica (NTE) o sindrome di Lyell è una malattia rara, con incidenza stimata di 1-2/1000000 casi per anno. E’una severa malattia muco-cutanea potenzialmente fatale, che causa uno scollamento diffuso dell’epidermide dal derma a livello della cute e delle mucose. Descritta per la prima volta nel 1956 da Lyell in 4 pazienti sofferenti di lesioni cutanee simili a ustioni (Lyell A) [1]; successivamente la sindrome risultò per lo più indotta da FANS o antibiotici (Tabella I) e, soprattutto in Europa e in Israele (Halevy S [2]), da allopurinolo. Classificazione: sono note tre forme di gravi reazioni epidermolitiche indotte da farmaci ossia: 1) Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) 2) Necrolisi Epidermica Tossica (TEN propriamente detta) 3) una forma overlap tra le due che differiscono per grado di interessamento degli strati cutanei e entità del distacco epidermico (Bastuji-Garin S [3]) (Figura 0). Genetica: è nota l’associazione della TEN da allopurinolo con il genotipo HLA B*5801 in particolare in cinesi Han e giapponesi (Hung SI [4] (full text),Kaniwa N [5] ). Patogenesi: reazioni di ipersensibilità mediate dai linfociti T CD8 positivi con effetto citotossico sui cheratinociti e sui linfociti B autologhi (Correia O [6]). Esordio: i sintomi della TEN e della SJS sono piuttosto aspecifici come febbre, malessere, astenia e precedono di alcuni giorni la comparsa delle lesioni cutanee. L’interessamento cutaneo è prevalente a tronco e viso; si può inoltre osservare eritema e erosione delle mucose (orale, genitale, oculare nel 90% dei casi). Fase intermedia: progressivo distacco cutaneo con positività del segno di Nikolsky, ossia scollamento epidermico a seguito di digitopressione cutanea. Fase tardiva: presenti aree di iper e ipopigmentazione cutanea (62.5%), distrofie ungueali (37.5%), complicanze oculari (Harr T [7] (full text)). Diagnosi differenziale: patologie autoimmuni, pemfigo volgare e bolloso, sindrome stafilococcica della cute ustionata (SSSS) (Tabella II)
Paziente 42enne, senegalese; ricovero nel 2013, a Dakar per addominalgie e cefalea; riscontro di IRC avanzata (creatininemia 5.9 mg/dl) da ipertensione maligna. Febbraio 2014 veniva ricoverato nel nostro reparto per ipertensione non controllata; potenziata la terapia anti-ipertensiva con introduzione di clonidina, amlodipina e doxazosina; iniziato allopurinolo per iperuricemia (10.6 mg/dl). Il 28/03/2014 il paziente giungeva nuovamente al nostro Ospedale per iperpiressia (39°C) e brivido da 4 giorni, iperemia congiuntivale, cefalea e faringodinia. E.O.: ipertrofia tonsillare, iperemia faringea, edema labbro superiore, non meningismo, obiettività cardio-polmonare nella norma, PA 145/90 mmHg, satO2 100%. Laboratorio: creatinina 6.7 mg/dl; PCR 42 mg/L, non leucocitosi. Iniziati ceftriaxone e reidratazione in Pronto Soccorso. Il mattino successivo il paziente veniva ricoverato presso il nostro reparto per peggioramento della funzione renale. Paziente sofferente, con obiettività cardio-toracica nella norma; persisteva iperemia congiuntivale ed edema del labbro superiore; durante la notte era inoltre comparso rash maculo-papulare diffuso. I dati di laboratorio mostravano: GB 9400 /mm3, Hb 10 g/dl, Htc 31%, MCV 78 fl, PLT 242000/mm3, Bilirubina 0.48 mg/dl di cui diretta 0.19, albumina 3.3 g/dl, CK 526 UI/l, LDH 701 UI/l, AST 96 UI/L, ALT 83 UI/L, GGT 65 UI/L, ALP 74 UI/L, amilasi 109 UI/L, Na 134 mmol/l, K 4.1 mmol/l, Ca 9.1 mg/dl, P 4.3 mg/dl, procalcitonina 3.4 ng/ml, PCR 115 mg/l. Per escludere la genesi virale del quadro clinico veniva effettuata sierologia per EBV, CMV, HSV1-2-6-8, Coxsackie virus, parvovirus, HIV, tampone per virus influenzali: tutti risultati negativi; nel sospetto di malaria veniva eseguita PCR per plasmodium species risultata anch’essa negativa. In poche ore si assisteva ad un rapido aggravamento del quadro cutaneo con scollamento degli strati epidermici esteso fino al 90% della superficie cutanea e segno di Nikolsky positivo. Comparsa inoltre di edema della glottide per il quale il paziente veniva intubato e trasferito in Terapia Intensiva nella stessa giornata. Il quadro cutaneo deponeva per diagnosi di TEN, da attribuire verosimilmente ad allopurinolo che il paziente aveva iniziato un mese prima; tale diagnosi veniva confermata dalla biopsia cutanea che mostrava scollamento dermo-epidermico con follicolite granulomatosa suppurativa. Fu intrapresa terapia con immunoglobuline endovena dal 31/03/14 a dosaggio terapeutico (50 g/die per 5 giorni) e betametasone 8 mg/die. In data 1/04 veniva posizionata tracheostomia per persistente necessità di ventilazione assistita. Dal settimo giorno, netto miglioramento delle lesioni cutanee con diffuse aree di riepitelizzazione ed esiti cicatriziali cutanei e a livello corneale. La degenza in rianimazione veniva complicata da insufficienza respiratoria in corso di polmonite, sepsi da Enterobacter Cloacae e infezione delle vie urinarie da Candida parapsilosis. In data 28/04 completa risoluzione del quadro dermatologico e in data 9/05 chiusura della stomia tracheale con plastica. Alla dimissione miglioramento anche della funzione renale (creatininemia 3.3 mg/dl).
La NTE si configura come la più grave reazione avversa da farmaci con una mortalità >50% in particolare se si tratta di soggetti anziani e se l’interessamento cutaneo è molto esteso; l’allopurinolo rappresenta uno dei farmaci maggiormente coinvolti nella possibile genesi di SJS/TE. La diagnosi tempestiva di TEN o SJS è fondamentale per la prognosi ma talvolta esistono dei fattori che ne rendono difficile l’identificazione ad esempio il colore della pelle come nel caso clinico da noi riportato. L’approccio terapeutico fondamentale è la tempestiva sospensione del farmaco scatenante; in letteratura sono riportate alcune terapie di supporto aneddotiche quali l’uso di steroidi sistemici, talidomide, immunoglobuline endovena ad alte dosi, ciclosporina, angonisti del TNF alfa. L’utilizzo estensivo dell’allopurinolo per il trattamento dell’iperuricemia in ambito nefrologico deve essere pertanto ben valutato e risulta fondamentale un attento monitoraggio del paziente in particolare nel primo periodo di terapia.
[1] Lyell A Toxic epidermal necrolysis (the scalded skin syndrome): a reappraisal. The British journal of dermatology 1979 Jan;100(1):69-86
[2] Halevy S, Ghislain PD, Mockenhaupt M et al. Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel. Journal of the American Academy of Dermatology 2008 Jan;58(1):25-32
[3] Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS et al. Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Archives of dermatology 1993 Jan;129(1):92-6
[4] Hung SI, Chung WH, Liou LB et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005 Mar 15;102(11):4134-9 (full text)
[5] Kaniwa N, Saito Y, Aihara M et al. HLA-B locus in Japanese patients with anti-epileptics and allopurinol-related Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Pharmacogenomics 2008 Nov;9(11):1617-22
[6] Correia O, Delgado L, Ramos JP et al. Cutaneous T-cell recruitment in toxic epidermal necrolysis. Further evidence of CD8+ lymphocyte involvement. Archives of dermatology 1993 Apr;129(4):466-8
[7] Harr T, French LE Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet journal of rare diseases 2010 Dec 16;5:39 (full text)
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