La leptospirosi è una antropozoonosi secondaria ad infezione da spirochete del genere leptospire. Sebbene qualsiasi mammifero, domestico o selvatico, possa essere portatore delle leptospire, il serbatoio di infezione più importante è rappresentato dai ratti. La trasmissione della malattia avviene principalmente per contatto diretto con urine di animali infetti attraverso la via transcutanea (piccole soluzioni di continuo della cute), le mucose, la via digestiva o il morso di animali infetti. La malattia segue un corso bifasico; ad una iniziale fase setticemica della durata di 6-9 giorni, nella quale le leptospire posso essere ritrovate nel sangue, segue la fase immunologica durante la quale le leptospire sono escrete nelle urine e compaiono gli anticorpi anti-leptospire del tipo IgM [1] (full text). Le manifestazioni cliniche della leptospirosi sono molto variabili, potendosi osservare infezioni subcliniche e asintomatiche oppure comparsa di febbre ad esordio improvviso, cefalea, mialgie, soffusioni congiuntivali. Una forma severa di leptospirosi è rappresentata dalla Sindrome di Weil che si caratterizza per la presenza di ittero, insufficienza renale acuta e diatesi emorragica. Questa forma severa di leptospirosi si manifesta nel 10-15% delle infezioni, mentre l'insufficienza renale acuta compare nel 16-40% dei casi [2]. Altre forme severe possono essere responsabili di complicanze organo specifiche quali infiltrati polmonari con sindrome da distress respiratoria acuta, miocardite, pancreatite, meningoencefalite. A livello renale sono presenti un danno tubulare acuto con nefrite interstiziale, edema e infiltrato cellulare, che si manifestano tipicamente con un'insufficienza renale acuta non oligurica e ipopotassiemica [3] (full text). Il meccanismo fisiopatogenetico non è ben definito, ma contribuiscono sia la tossicità diretta batterica, sia i mediatori proinfiammatori liberati dalle cellule epiteliali tubulari [4] (full text), sia, probabilmente, lo sviluppo di immunocomplessi [5]. Sono responsabili del danno renale tubulare ed interstiziale diverse proteine esterne di membrana (OMP) delle leptospire, e tra queste la più importante espressa durante l'infezione è il LipL32 che agisce attraverso uno specifico recettore (TLR2) presente sulle cellule del tubulo prossimale [6] (full text) (Figura 1). Il legame di OMP al recettore TLR2 detemina l'attivazione del fattore nucleare NF-kβ, che a sua volta stimola la produzione di proteine infiammatorie come l'ossido nitrico sintetasi inducibile (iNOS), la proteina-1 chemiotattica monocitaria (CCL2/MCP-1) e il tumor necrosis factor (TNFα). Queste proteine determinano reclutamento delle cellule infiammatorie e di conseguenza nefrite tubulo-interstiziale. Partecipano, inoltre, al danno renale acuto anche l'iperbilirubinemia, la rabdomiolisi e l'ipovolemia [7] (Figura 2) che possono invece essere responsabili delle forme oligo-anuriche.
Paziente maschio, 41 aa, di origini lettoni, senza fissa dimora e con anamnesi positiva per potus. Si recava in pronto soccorso per astenia, mialgie diffuse agli arti inferiori e contrazione della diuresi. Obiettivamente il paziente si presentava itterico, con instabilità emodinamica, PA 85/50 mmHg; oliguria verosimilmente da deplezione ed urine ipercromiche, marsalate. Gli esami ematochimici mostravano un quadro di insufficienza epato-renale acuta (creatinina 6.94 mg/dl, colinesterasi 1557 U/L), iperbilirubinemia prevalentemente diretta (bilirub tot 18.44 mg/dl, diretta16.17 mg/dl), leucocitosi neutrofila, incremento delle lipasi (598 U/L), della PCR (115 mg/L), delle CPK (2221 U/L) e delle transaminasi (ALT 84 U/L). Potassiemia nella norma (3.8 mEq/L). Marcatori virali dell'epatite negativi. All'ecografia addominale risultava epatomegalia con ecostruttura addensata, come unico reperto patologico. Il picco itterico è stato raggiunto con valori di bilirubina di 61.05 mg/dl. L'ipotesi di leptospirosi veniva confermata dalla positività anticorpale (anticorpi anti-leptospira IgM 73, IgG 18). È stata iniziata terapia antibiotica con piperacillina/tazobactam e trattamento con plasmaexchange (PEX).
Sono state eseguite quattro procedure di PEX, ben tollerate, senza effetti collaterali. Dopo il ciclo di PEX si riducevano i valori di bilirubina totale del 30% per ogni seduta (da >61 a 3.5 mg/dl) e delle CPK; miglioravano gli indici di funzionalità renale fino alla completa risoluzione del quadro acuto e ritorno a valori normali di creatininemia. Si osservava anche un miglioramento della funzionalità epatica con incremento delle colinesterasi. Il miglioramento proseguiva spontaneamente nei giorni successivi fino a normalizzazione di tutti i parametri.
Nell'insufficienza epato-renale secondaria a leptospirosi, il PEX si è dimostrato essere trattamento di supporto di primaria importanza anche se il meccanismo d'azione non è stato ancora ben definito. La riduzione dei livelli di bilirubina ha di per sè effetti benefici perchè riduce l'insulto tossico alle cellule tubulari renali ed epatiche [8] (full text). È noto, infatti, come l'iperilirubinemia eserciti multipli effetti tossici sulla respirazione cellulare, sull'integrità della membrana plasmatica e sulle funzioni del trasporto cellulare; inoltre l'eccessivo accumulo di bilirubina causa alterazioni tubulari contribuendo al persistere del danno renale [9]. Gli effetti positivi del PEX non sono, però, confinati alla semplice rimozione della bilirubina. Trivedi et al [10] (full text) hanno studiato 144 pazienti con leptospirosi associata ad emorragia polmonare; di questi, 114 venivano sottoposti a PEX mentre i restanti 30 ricevevano soltanto terapia conservativa. I pazienti che ricevevano PEX avevano una sopravvivenza maggiore rispetto al gruppo controllo (77% vs 17%) suggerendo come i meccanismi immunitari giochino un ruolo centrale nella patogenesi della malattia. Altri casi in letteratura descrivono l'efficacia del PEX in corso di leptospirosi [11]. Molto probabilmente, quindi, gli effetti positivi del PEX sono dovuti anche alla rimozione diretta delle endotossine, dei prodotti catabolici, dei mediatori dell'infiammazione e alla sua azione immunomodulante e prevenzione del danno tissutale da immunocomplessi [12] (full text).
[1] Levett PN Leptospirosis. Clinical microbiology reviews 2001 Apr;14(2):296-326 (full text)
[2] Fraga TR, Barbosa AS, Isaac L et al. Leptospirosis: aspects of innate immunity, immunopathogenesis and immune evasion from the complement system. Scandinavian journal of immunology 2011 May;73(5):408-19
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[4] Cerqueira TB, Athanazio DA, Spichler AS et al. Renal involvement in leptospirosis--new insights into pathophysiology and treatment. The Brazilian journal of infectious diseases : an official publication of the Brazilian Society of Infectious Diseases 2008 Jun;12(3):248-52 (full text)
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[10] Trivedi SV, Vasava AH, Bhatia LC et al. Plasma exchange with immunosuppression in pulmonary alveolar haemorrhage due to leptospirosis. The Indian journal of medical research 2010 Mar;131:429-33 (full text)
[11] Bourquin V, Ponte B, Hirschel B et al. Severe leptospirosis with multiple organ failure successfully treated by plasma exchange and high-volume hemofiltration. Case reports in nephrology 2011;2011:817414
[12] Taylor D, Karamadoukis L Plasma exchange in severe leptospirosis with multi-organ failure: a case report. Journal of medical case reports 2013 Jun 28;7:169 (full text)
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