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Nefrologia clinica

EFFICACIA TERAPEUTICA DEL TOLVAPTAN NEL MEDIO-LUNGO PERIODO, NELLA IPONATRIEMIA ASSOCIATA A SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH (SIADH)

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Razionale

L’iponatriemia è il disturbo elettrolitico più comune nella pratica clinica. Molto spesso in ambito ospedaliero si può avere il riscontro di un’iponatriemia, che può essere lieve e asintomatica, oppure grave e accompagnata da una sintomatologia severa. Anderson RJ 1986 [1] (full text) 
L'iponatriemia è associata ad un aumento della morbidità e della mortalità dei soggetti affetti, soprattutto se anziani. È dunque una condizione che ha una notevole incidenza sui costi del SSN, perché può essere causa di ospedalizzazione di molti pazienti di età avanzata, affetti da deficit cognitivo e motorio, talvolta responsabili di cadute, anche fatali. Cumming K, 2014 [2] (full text)

Spesso non è correttamente diagnosticata, e pertanto nemmeno adeguatamente trattata. Una delle cause più rilevanti di iponatriemia è la sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), che può essere idiopatica o associata a varie patologie, alcune di natura neoplastica.

L’ADH svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento dell’omeostasi idrica. La sua produzione è stimolata in seguito a incremento sopra i valori soglia dell’osmolarità plasmatica e in situazioni in cui vi è perdita di liquidi. L’ADH agisce a livello del dotto collettore e fa sì che la maggior parte dell’acqua filtrata dal rene venga riassorbita. Pertanto, il rene contribuisce al controllo dell’osmolalità plasmatica attraverso l’escrezione o il riassorbimento di acqua libera.

Valutazioni fondamentali da fare nell’approccio alla gestione di un paziente con iponatriemia sono rappresentate dalla caratterizzazione del tipo di iponatriemia e dall’individuazione dell’eziologia. Se possibile, si dovrebbe procedere alla rimozione della causa contestualmente alla correzione dello squilibrio elettrolitico, e alla valutazione della presenza o meno di sintomi, i quali dipendono sia dall’entità del deficit di sodio, che dalla rapidità con cui il deficit si è instaurato. Reynolds RM 2005 [3] Di solito sono prevedibili sintomi neurologici più o meno marcati per valori di Na+≤ 120-125 mEq/l, e i pazienti che hanno un improvviso calo della concentrazione plasmatica di Na+ sviluppano gravi manifestazioni neurologiche, come confusione, irritabilità e letargia, che possono aggravarsi fino al coma. Berl T 1990 [4] (full text), Verbalis JG 1991 [5] (full text)

Nei pazienti asintomatici la restrizione idrica è considerata l’approccio di prima scelta, perché in grado di ostacolare la riduzione della sodiemia.Thompson CJ 2010 [6] (full text)

L’infusione di soluzione salina ipertonica dovrebbe essere considerata la terapia più idonea in pazienti con iponatriemia eu- o ipervolemica sintomatica. Dovrebbe essere invece evitata l’infusione di soluzione salina isotonica perché potrebbe peggiorare l’ipo-osmolalità plasmatica. Palmer BF 2003 [7]

Restrizione idrica e soluzioni ipertoniche non sono però efficaci nel medio-lungo periodo: la restrizione idrica è difficile da ottenere nel lungo termine, perché i soggetti con SIADH hanno una ridotta soglia osmotica per la sete.

Recentemente, un antagonista dei V2-recettori della vasopressina (tolvaptan) si è dimostrato utile nella terapia di questa condizione.

Casistica e Metodi

Descriviamo due casi clinici di efficace gestione terapeutica di SIADH con tolvaptan a basse dosi nel medio-lungo periodo.

Caso 1: donna di 86 anni, in anamnesi scompenso cardiaco congestizio, BPCO e numerosi pregressi ricoveri per stato confusionale associato ad iponatriemia. Circa tre anni fa riscontro di carcinoma del sigma asportato chirurgicamente. Giunge in PS per nausea, vomito, cefalea e disorientamento spazio-temporale. Gli esami di laboratorio eseguiti in urgenza mostrano normo-funzione renale e iponatriemia (Na+ 124 mmol/l). In PS viene trattata con soluzione salina ipertonica, segue trasferimento c/o la nostra U.O.C. 

Obiettivamente la paziente si presenta euvolemica, in buon compenso emodinamico. Gli esami di laboratorio confermano una normofunzione renale ( sCr 0,44 mg/dl), con iposodiemia (Na+ 130 mEq/L), K+ 4,3 mEq/l, ipouricemia (0,8 mg/dl), pOsm 254 mOsm/kg, uOsm 400 mOsm/kg, sodiuria 125 mmol/l. Funzione tiroidea e surrenalica nella norma. Marcatori tumorali negativi. All’esame TC evidenza di due millimetrici noduli a livello polmonare meritevoli di follow-up radiologico annuale. TC cranio negativa per emorragia cerebrale, con evidenza di segni di sofferenza della sostanza bianca periventricolare su base vascolare ipossico-ischemica cronica e di atrofia cortico-sottocorticale diffusa. All’ingresso in reparto è confermata la terapia a base di soluzione ipertonica in infusione continua, che è sospesa, dopo due giorni, per correzione dell’iposodiemia (Na+ 135 mEq/l). Dopo circa 72 ore ricomparsa di iposodiemia (Na+ 128 mmol/l) accompagnata da afasia e confusione. Si decide di instaurare terapia con tolvaptan 15 mg 1 cp/die.

Caso 2: maschio di 73 anni, diabetico, cardiopatico ischemico, con deficit cognitivo avanzato, adenoma surrenalico, senza segni di ipercortisolismo. Aree mediastiniche ipercaptanti alla PET-TC, biopsia transbronchiale negativa per neoplasia. Vari ricoveri per iponatriemia sintomatica (Na+ 127 mmol/l), associata a ipouricemia (1,9 mg/dl). Giunge in PS per cefalea, stato confusionale, sopore. Gli esami di laboratorio mostrano iposodiemia (122 mmol/l), alcalosi respiratoria, normofunzione renale, ipo-osmolalità plasmatica (249 mOsm/kg). TC cranio negativa per eventi vascolari acuti con segni di atrofia corticale. Inizia terapia con soluzione salina ipertonica in infusione continua e viene trasferito c/o la nostra U.O.C.

Gli sami di laboratorio all’ingresso evidenziano normofunzione renale (sCr 0,52 mg/dl), iposodiemia (Na+ 128 mEq/L), K+ 3,5 mEq/l, ipouricemia (1,4 mg/dl), pOsm 251 mOsm/kg, uOsm 327 mOsm/Kg, sodiuria 96 mmol/l, ACE e ADH normali. Funzione tiroidea e surrenalica nella norma. Marcatori tumorali negativi.

Successivamente alla correzione dell'alterazione elettrolitica e alla sospensione della soluzione salina ipertonica ev, il paziente viene dimesso con indicazione ad assumere sodio cloruro per os e a proseguire follow-up nefrologico.

In occasione del controllo ambulatoriale ad un mese dalla dimissione, nel dicembre 2015, ulteriore riscontro di iposodiemia (Na+ 122 mEq/l), con pOsm 245 mOsm/Kg, sodiuria 139 mEq/l, uOsm 280 mOsm/Kg. Si introduce in terapia tolvaptan 15 mg 1 cp/die.

Risultati

Caso 1: da circa due anni, dopo l'introduzione del tolvaptan, stabilità delle condizioni cliniche, con miglioramento del quadro cognitivo e sodiemia costantemente compresa fra 135 e 140 mmol/l.(Figura 1)

Caso 2: a partire dall'inizio della terapia con tolvaptan, quasi dieci mesi fa, recupero della funzione cognitiva, normali sodiemia (135-140 mmol/l) e osmolarità sierica (280 mOsm/Kg) senza necessità di ospedalizzazione.(Figura 2)

Conclusioni

Nella nostra esperienza l’utilizzo del tolvaptan si è dimostrato più efficace della restrizione idrica e più duraturo delle soluzioni ipertoniche nella correzione dell’iponatriemia euvolemica legata a SIADH. Il tolvaptan è in grado di promuovere l’escrezione di acqua libera con notevole flessibilità e margini di sicurezza. Come dimostrato dall'esposizione dei due casi clinici, il tolvaptan a basse dosi, anche per medio-lungo periodo, può rappresentare una valida alternativa terapeutica che consente il miglioramento della condizione clinica generale e della qualità di vita. Tutto ciò associato a un minor tasso di ospedalizzazione e dunque ad un abbattimento generale dei costi.

release  1
pubblicata il  05 ottobre 2016 
da Villani C., Giliberti M., Gallo P., Manno C., Gesualdo L., Montinaro V.
(U.O. Nefrologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico e Università degli Studi “Aldo Moro” - Bari)
Parole chiave: iponatriemia
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