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Malattie genetiche/Malattie rare

SINDROME DI BIRT-HOGG-DUBÉ: IDENTIFICAZIONE DI UNA NUOVA VARIANTE DEL GENE FLCN MAI DESCRITTA IN LETTERATURA

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COSA È LA SINDROME DI BIRD-HOGG-DUBÉ

La Sindrome di Bird-Hogg-Dubè (BHD) è una sindrome genetica rara (prevalenza 1:200.000) trasmessa come carattere autosomico dominante a espressività variabile e a penetranza molto elevata anche se non definita con precisione (una proporzione molto elevata di soggetti che portano il gene mutato manifesta i segni clinici della condizione). È caratterizzata dalla predisposizione allo sviluppo di neoplasie renali, cutanee e di cisti polmonari. Le neoplasie renali (FIG. 1) sono tipicamente tumori a tipo istologico variabile (oncocitoma benigno, carcinoma cromofobo, a cellule chiare e papillari; sono descritti anche tumori renali ibridi), generalmente bilaterali, multifocali e a lenta crescita. Compaiono nel 10-30% dei soggetti con sindrome di BHD e con età media di comparsa pari a circa 50 anni (Axwijk PH [1]). Le lesioni cutanee (FIG. 1) sono piccole papule biancastre e dure,asintomatiche, che compaiono dopo i 20 anni sulla cute del viso e del tronco in corrispondenza dei follicoli piliferi, definite istologicamente come fibrofolliculomi,ma anche tricodiscomi e acrocordoni. Le cisti polmonari (FIG. 1), che consistono in dilatazioni cistiche degli spazi alveolari da dimensioni microscopiche a pochi mm di diametro con pareti sottili, sono presenti nel 98% dei casi, sono spesso asintomatiche ma possono rompersi per la pressione inspiratoria, causando pneumotorace spontaneo (38 % dei casi). Sono più frequentemente localizzate alle basi polmonari (contrariamente a cio' che avviene nel pneumotorace spontaneo sporadico) e non compromettono la funzione respiratoria. La terapia è fondamentalmente chirurgica, rivolta all'asportazione delle neoplasie renali e al trattamento del pneumotorace; raramente le lesioni cutanee richiedono un trattamento e generalmente solo a scopo estetico (Verine J [2]).

GENE FLCN

Il gene che, quando mutato, determina la BHD (gene FLCN, FIG. 2) è stato identificato sul braccio corto del cromosoma 17 (17p11.2); è un gene oncosoppressore che codifica per la follicolina; la funzione di questa proteina non è completamente nota; si ritiene che sia una componente di una via metabolica importante (pathway mTOR) che agisce nelle funzioni di crescita e differenziazione cellulare. Sono state finora identificate numerose mutazioni di questo gene e sono descritte alcune correlazioni genotipo/fenotipo in particolare in relazione alla probabilità di tumore renale (mutazioni diverse darebbero un diverso rischio di tumore) (Toro JR) [3] (full text).

CASO CLINICO

Un paziente di 49 anni,sottoposto a trattamento emodialitico sostitutivo dal mese di giugno del 2013 in seguito a nefrectomia bilaterale per carcinomi renali cromofobi multipli,è stato inviato nel mese di ottobre 2015 all'attenzione del Dr.Camillo Porta presso l'Ambulatorio di Oncologia della S.C. di Oncologia della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, al fine di valutarne la possibilità di inserimento in lista trapianto di rene.Presentava anamnesi famigliare positiva per neoplasie (madre deceduta per neoplasia cerebrale e zia materna deceduta per neoplasia del grosso intestino), non era evidente alcuna esposizione ambientale o professionale a cancerogeni noti. Nel gennaio 1998 il paziente era stato sottoposto a intervento di orchiectomia sinistra per una neoplasia del polo inferiore del testicolo risultata istologicamente un tumore a cellule di Leydig senza segni istologici di malignità. Nell'ottobre 2012 per persistenza di modesta ma ingravescente anemia eseguiva una serie di accertamenti che permettevano di evidenziare la presenza di almeno 5 lesioni a livello del rene destro e 7 al rene sinistro. Data la contestuale presenza alla TC encefalo di nodulo subpendimale vascolarizzato nel ventricolo laterale di destra in seguito a counseling genetico era stato posto il sospetto di Sclerosi Tuberosa. Era stato inviato quindi campione di sangue periferico presso il Laboratorio di Genetica Medica del Presidio Molinette di Torino per ricerca di mutazione dei geni TSC1 e TSC2. Per entrambi i geni non si evidenziava presenza di varianti di sequenza patogene e di grandi delezioni/duplicazioni (data di accettazione analisi 18/9/2013, data di refertazione 4/09/2015). Nell'aprile 2013 veniva sottoposto a intervento di nefrectomia sinistra con riscontro di nodularità multiple delle dimensioni variabili da 3 a 10 cm istologicamente risultate sede di carcinoma a cellule chiare cromofobe, plurifocale, moderatamente differenziato G2 con aree di necrosi ed emorragia. Nel giugno 2013 veniva sottoposto a intervento di nefrectomia semplice destra con riscontro di una singola lesione delle dimensioni di 19 x 9 cm istologicamente risultata un carcinoma a cellule cromofobe con aree di emorragia. Pur in assenza di cisti polmonari o anamnesi di pneumotorace, data la presenza di lesioni cutanee potenzialmente interpretabili come neoplasie benigne dei follicoli piliferi (fibrofolliculomi), il dr.Porta poneva il sospetto di sindrome di BHD. Dal momento che la presenza di una mutazione del gene della follicolina comporta un elevato rischio di altre neoplasie (per es. tiroide) oltre che di alterazioni potenzialmente pre-cancerose (es.polipi del grosso intestino), prima di esprimere parere circa la possibilità di immissione in LAT rene, il Dr.Porta consigliava valutazione genetica. Il paziente era stato quindi visitato presso l'Istituto Oncologico Veneto - SSD Tumori ereditari e Endocrinologia Oncologica - dalla Dr.ssa Isabella Mammì che confermava la diagnosi di BHD consigliando l'esecuzione del test genetico ai famigliari (figlie, sorella).

ANALISI MOLECOLARE DEL GENE FLCN

L'analisi molecolare del gene FLCN, eseguita presso il Laboratorio della SSD Unità Tumori ereditari e Endocrinologia Clinica dell'Istituto Oncologico Veneto di Padova, è stata effettuata su DNA genomico estratto da sangue periferico. È stata eseguita un'analisi della regione codificante del gene FLCN e delle regioni introniche fiancheggianti (FIG.2). La ricerca di mutazioni puntiformi, piccole delezioni o inserzioni è stata effettuata tramite amplificazione e sequenziamento diretto e l'analisi dei riarrangiamenti genomici è stata effettuata con MLPA (Multiplex Ligation Dependent Probe Amplification, Kit. P-256-B1) (Dunnen JT [4]). Nell'introne 13 del gene FLCN è stata riscontrata in eterozigosi la variante di sequenza c.1538+1G>A (FIG. 2). È stata codificata una nuova variante del gene FLCN mai descritta in letteratura nè presente nei database pubblici (dbSNP, ESP, ExAC). La variante FLCN c.1538+1G>A è localizzata a livello del sito donatore di splicing dell'esone 13 ed è da considerarsi verosimilmente patogenetica (FIG. 3) .

CONCLUSIONI

L'identificazione di una mutazione patogenetica in un soggetto con diagnosi di BHD consente di sorvegliare nel soggetto stesso sintomi clinici non ancora comparsi e trattare con precocità le manifestazioni cliniche. Consente inoltre ai famigliari a rischio di poter identificare quali abbiano ereditato la mutazione e quindi siano predisposti a sviluppare le neoplasie correlate (diagnosi preclinica). Questa informazione permette di iniziare precocemente una sorveglianza clinica dei pazienti mediante l'esecuzione periodica di specifiche indagini ecografiche e/o radiologiche per una diagnosi precoce e un trattamento ottimale. Il follow up oncologico nel nostro caso è stato determinante nel permettere l'identificazione della patologia di base la cui diagnosi ha richiesto un lungo e complicato iter. Il paziente attualmente è in ottime condizioni (FIG.4 e 5) viene sottoposto a emodialisi domiciliare e ha completato gli accertamenti per l'inserimento in lista trapianto di rene.

release  1
pubblicata il  05 ottobre 2016 
da Foschi A.*, Albrizio P.*, Costa S.*, Milani I.*, Rindi S.*, Zucchi M.*, Milanesi F.*, Porta C°, Schiavi F **, Taschin E.**
(*U.O.C di Nefrologia e Dialisi - Ospedale Civile di Voghera - ASST di Pavia; °S.C. Oncologia, Dipartimento Oncoematologico, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia; **SSD Unità di Tumori Ereditari e Endocrinologia Oncologica, Istituto Oncologico Veneto, Padova)
Parole chiave: carcinoma
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