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Aferesi

TRATTAMENTO DEL DANNO RENALE DA IPERBILIRUBINEMIA MEDIANTE PLASMA ADSORBIMENTO/PERFUSIONE

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BACKGROUND

La malattia renale secondaria a iperbilirubinemia comprende un ampio spettro di quadri clinici, tra cui differenti forme di tubulopatie, disordini idro-elettrolitici e insufficienza renale acuta (IRA); esse si verificano prevalentemente in pazienti affetti da severa iperbilirubinemia (pari a 20-25 mg/dl). Sebbene i primi studi attribuissero un ruolo patogenetico principale alle alterazioni funzionali indotte dalla bilirubina, successive analisi istopatologiche condotte su biopsie renali di pazienti con IRA e iperbilirubinemia severa hanno mostrato la presenza di necrosi tubulare acuta massiva con depositi intratubulari di pigmenti biliari. Pertanto è attualmente accettato che, accanto alle alterazioni funzionali, l'iperbilirubinemia può essere associata a grave danno renale di tipo organico. I meccanismi patogenetici alla base di tali manifestazioni non sono ancora completamente noti [1]. Le ipotesi più accreditate riguardano alterazioni emodinamiche, sia glomerulari che sistemiche, e una diretta nefrotossicità della bilirubina [2]. La gestione della nefropatia da iperbilirubinemia presuppone il trattamento della patologia di base determinante ittero (ad esempio colangite tossica, stenosi del dotto coledoco ecc.). Data la potenziale nefrotossicità della bilirubina, è possibile che la rimozione della bilirubina per se possa rappresentare un modo per migliorare la funzione renale in pazienti affetti da danno renale acuto da iperbilirubinemia [3]. Qui descriveremo un caso clinico che ci ha dato la possibilità di esplorare quest'interessante ipotesi.

CASO CLINICO

Un uomo di 47 anni veniva ricoverato per ittero ingravescente ed ascite. In anamnesi si segnalava mielofibrosi idiopatica diagnosticata 15 anni prima, in trattamento con oncocarbide e condizionante epatopatia cronica con epato-splenomegalia, trombosi della vena porta con cavernoma portale, varici esofagee, colecistopatia litiasica. Sei mesi prima del ricovero gli indici di funzionalità renale erano nella norma (creatininemia 0.7 mg/dl), con modesta iperbilirubinemia (4 mg/dl). Al momento del ricovero gli esami ematochimici mostravano un marcato incremento dei valori di bilirubinemia (totale 45 mg/dl, diretta 30 mg/dl), indici di citolisi epatica nella norma e insufficienza renale acuta non oligurica (creatininemia 2.1 mg/dl). Veniva eseguita una colangio-RMN, che mostrava stenosi della via biliare principale extraepatica, subito trattata tramite colangio-pancreatografia retrograda endoscopica (ERCP); a completamento dianostico veniva effettuata anche una biopsia epatica, che documentava un quadro di epatocolangite linfogranulocitaria con quota eosinofila e marcata colestasi. Nel corso della degenza i valori di bilirubina risultavano ulteriormente incrementati, fino a 59.7 mg/dl e contemporaneamente la funzione renale peggiorava (creatininemia 4 mg/dl). Nonostante l'aggravarsi del quadro biochimico, non era presente contrazione della diuresi nè alterazioni della pressione arteriosa; inoltre gli indici di funzionalità epatica erano nella norma e il dosaggio degli elettroliti urinari non era suggestivo per una deplezione del volume extracellulare. Pertanto, una volta escluse sia  l'insufficienza pre-renale che la sindrome epato-renale, nel sospetto di un danno renale acuto secondario a iperbilirubinemia, si decideva di trattare il paziente con plasma adsorbimento/perfusione (PAP). Questa metodica si basa sulla rimozione selettiva di bilirubina (sia coniugata che non coniugata) e acidi biliari dal plasma mediante una specifica colonna adsorbente. Tale colonna contiene una resina di stirene-divinilbenzene (Plasmasorb BR-350, Asahi Medical Co.,Tokyo®), che esercita la sua azione adsorbente grazie ad un meccanismo di interazione a scambio ionico. In breve, il plasma viene separato dalla parte corpuscolata del sangue grazie ad un sistema di micropori di membrana, che permettono la libera filtrazione di tutti i soluti ad alto peso molecolare, incluse le globuline. In dipendenza dal flusso sangue (100-130 ml/min), il plasma viene ottenuto dal plasma filtro ad un flusso di 25-30 ml/min, e quindi fatto passare attraverso la colonna adsorbente. Una volta depurato dalla bilirubina e dagli acidi biliari, dopo reintegrazione con la parte corpuscolata, il plasma viene quindi restituito al paziente Figura 1. Nel nostro caso, per ogni seduta di PAP erano trattati circa 5000 ml di plasma, corrispondenti a 1.5 volte il volume plasmatico del paziente; la durata media di ogni trattamento è stata di circa 210 minuti. L'eparinizzazione avveniva mediante eparina sodica 1000 UI/h. Sono state effettuate complessivamente 4 sedute di PAP, a giorni alterni; sono stati dosati quotidianamente e pre- e post-trattamento i valori di bilirubinemia totale e frazionata, la creatinina, l'urea e gli elettroliti sierici. Al termine di ogni trattamento i valori di bilirubinemia totale si riducevano del 33-35% circa, in accordo con la letteratura. I livelli di bilirubinemia risalivano poi significativamente il giorno successivo per il rebound tissutale. Dopo 4 cicli di PAP i valori di bilirubina totale risultavano significativamente diminuiti a 24.3 mg/dl. Anche la creatinina sierica mostrava un andamento simile, passando da 4 mg/dl a 2.5 mg/dl, senza alterazioni significative della diuresi Figura 2. Sfortunatamente, 10 giorni dopo l'inizio del trattamento con PAP, le condizioni cliniche generali del paziente si aggravavano per la comparsa di una severa infezione gastrointestinale da Norovirus e Rotavirus e shock settico che ne determinavano l'exitus in pochi giorni.

DISCUSSIONE

Il trattamento dell'iperbilirubinemia severa mediante rimozione selettiva dal plasma è stato studiato in alcuni modelli sperimentali e quindi è stato applicato nella clinica già dalla prima metà degli anni '90 [4]. In particolare, negli ultimi 10-15 anni la plasma adsorbimento/perfusione è divenuta trattamento consolidato dell'iperbilirubinemia pre- e post-trapianto di fegato, nell'insufficienza epatica cronica, nella cirrosi biliare primitiva, nella cirrosi epatica scompensata, nella riattivazione della patologia di base sul fegato trapiantato e nell'insufficienza d'organo trapiantato in attesa di ritrapianto [5]. È stato dimostrato che livelli elevati di bilirubina sierica si associano a peggioramento acuto della funzione renale, sia per alterazioni funzionali che per danno organico sulle cellule tubulari. La gestione clinica "classica" del danno renale in corso di iperbilirubinemia prevede solitamente il trattamento della malattia di base, tramite disostruzione meccanica o terapia medica. Comunque, considerando la potenziale nefrotossicità diretta della bilirubina, si può ragionevolmente ipotizzare che la rimozione della bilirubina dal plasma possa ridurre l'effetto nefrolesivo della stessa, migliorando così la funzione renale. Il caso clinico qui mostrato, evidenziando una relazione diretta tra i livelli sierici di bilirubina e di creatinina, rappresenta un'ulteriore conferma della nefrotossicità della bilirubina. Nello specifico, viene illustrato come con l'uso della PAP e la significativa riduzione dei valori di bilirubina sierica il danno renale acuto possa migliorare, come già segnalato per diversi organi, tra cui polmone, encefalo e rene stesso. Tale dato rappresenta un'ulteriore conferma della possibilità di utilizzare la PAP come trattamento elettivo non solo delle varie forme di epatopatia colestatica sopra indicate, ma anche delle complicanze a carico di altri organi che vengono sovente danneggiati dall'iperbilirubinemia e, nel caso specifico, il rene [6].

release  1
pubblicata il  17 settembre 2013 
da Giuseppe Sileno MD, Pasquale Esposito MD, Teresa Rampino MD, Gianluca Fasoli MD, Marilena Gregorini MD, Gianluca Marchi MD, Lucia Scaramuzzi MD, Francesca Montagna MD, Carla Pieresca MD*, Luca Roma MD*, Antonio Dal Canton MD
(Dipartimento di Nefrologia, Dialisi e Trapianto, Clinica Medica III (*), Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e Università degli Studi di Pavia)
Parole chiave: danno renale acuto, nefrotossicità da bilirubina, PAP
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