La crisi renale sclerodermica (CRS) è una complicanza rara ma potenzialmente fatale della sclerosi sistemica (SSC), caratterizzata da danno renale acuto (AKI), spesso accompagnato da ipertensione maligna. Dati recenti mostrano che CRS può interessare sino al 5% degli individui affetti da SSC (Bussone [1]). Sono state identificate alcune condizioni di rischio per lo sviluppo di CRS (Steen [2]), come un'età > 50 anni, l'interessamento cutaneo diffuso, l'esordio di malattia relativamente recente (< 4 anni), la positività per anticorpi anti-RNA polimerasi III, il trattamento con steroide a dosi moderate (> 15 mg/die) o con ciclosporina per almeno 3 mesi.
La disponibilità degli ACE-inibitori (ACEi) ha drammaticamente migliorato la prognosi della CRS, anche se la mortalità a 5 anni rimane inaccettabilmente elevata (30-40%)(Teixeira [3]). Oltre al significativo effetto antiipertensivo, è stato solidamente dimostrato che gli ACEi possono determinare una remissione parziale o completa di AKI in corso di CRS, anche quando la disfunzione renale è tanto severa da richiedere il trattamento sostitutivo (RRT). Infatti, una analisi retrospettiva ha rilevato che sino al 55% dei pazienti con CRS dipendenti da dialisi, e trattati con ACEi, ha potuto sospendere RRT in un follow-up di 15 mesi, mentre nella popolazione dei soggetti non trattati con ACEi la probabilità di raggiungere lo stesso obiettivo era pari a 0% (Steen [4]).
Tuttavia, è noto che nella popolazione generale una percentuale non indifferente (5-20%) di soggetti sviluppa intolleranza verso ACEi (tosse, angioedema o altre reazioni idiosincrasiche) che obbligano la sospensione del trattamento. Strategie terapeutiche alternative agli ACEi nella CRS non sono a tutt'oggi disponibili, in assenza di evidenze cliniche o di indicazioni conclusive dalle Linee Guida (Walker [5]). Gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina (ARB) hanno fornito risultati controversi nella CRS, e il loro utilizzo nel trattamento di prima linea non è al momento consigliato. L'inibitore diretto della renina aliskiren è stato utilizzato in un singolo caso, in cui era già in atto un blocco massimale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (Dhaun [6]) al fine di ottimizzare il controllo pressorio, ma l'efficacia di tale farmaco nella CRS in assenza di ACEi rimane non provata.
Un uomo di 25 anni è stato ricoverato per sintomi neurologici (scotomi, cefalea, fotofobia) e AKI severa (creatininemia 3.2 mg/dl) non oligurica in ipertensione arteriosa severa (240/120 mmHg, PA media 160 mmHg) di primo riscontro. L'anamnesi era positiva per BOOP (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia) da circa 7 mesi, per cui assumeva terapia steroidea a dosi moderate (inizialmente 25 mg/die per un mese, poi scalato a 12,5 mg/die). L'esame fisico era negativo per deficit neurologici focali; il paziente era clinicamente euvolemico e non si rilevavano porpora, artrite o fenomeno di Raynaud. Non era evidente dermatosclerosi o morfea. Un trattamento combinato con amlodipina, clonidina per os, associati a urapidil e nitroglicerina in infusione endovenosa consentiva un marginale miglioramento dei valori pressori (PAm circa 127 mmHg).
L’insufficienza renale acuta rapidamente progressiva, con proteinuria (490 mg/24h) e albuminuria (75 mg/24h) modeste, e assenza di anomalie al sedimento urinario, ha indotto a indagare cause di ipertensione maligna: l'ECD delle arterie renali era negativo, mentre sono risultati positivi ANA 1:320 con pattern nucleolare, anti-Ro52, anti-PM/Scl75 e anti-PM/Scl100. La ricerca di anticorpi anti-RNA polimerasi III era negativa. Successivamente sono stati esclusi feocromocitoma e iperaldosteronismo primitivo. La rivalutazione del quadro cutaneo ha rilevato un interessamento del tutto sfumato: era presente uno aspetto di puffy hands, con Rodnan skin score di 4. La capillaroscopia periungueale ha evidenziato un pattern sclerodermico attivo, con frequenti megacapillari e microemorragie. La diagnosi, ottenuta dopo circa 36 ore di ricovero, di SSC complicata da CRS ha condotto alla immediata sospensione della terapia steroidea e all'avvio di captopril 25 mg, gradualmente aumentato a 50 mg ogni 8 ore; ciò ha determinato una drammatica riduzione dei valori pressori (PAm 100 mmHg dopo 120 minuti dalla prima assunzione di captopril e sospensione della terapia antiipertensiva endovenosa).
Dopo alcuni giorni è stata eseguita la biopsia renale che ha mostrato alterazioni ischemiche a carico dei glomeruli, in assenza di proliferazione endo-o extracapillare e di trombosi capillare; modesta fibrosi interstiziale con edema e focale atrofia tubulare; evidente patologia arteriolare con degenerazione mucoide intimale, iniziale proliferazione miointimale concentrica in assenza di necrosi fibrinoide transmurale. L'esame immunoistochimico (IF diretta) non ha rilevato la presenza di immunodepositi glomerulari o vascolari significativi. Tali reperti erano coerenti con scleroderma kidney, a conferma definitiva della diagnosi di SSC (Figura 1 e 2).
Nel frattempo, la disfunzione renale è peggiorata, richiedendo l'avvio di RRT circa 20 giorni dopo il ricovero.
Il trattamento con ACEi è stato forzatamente sospeso circa 30 giorni dopo il ricovero a seguito dello sviluppo di agranulocitosi, che è stata attribuita a captopril. Benchè captopril sia l'ACEi più frequentemente associato a agranulocitosi, non era possibile escludere un effetto di classe [7]. Poiché RAAS riveste un ruolo centrale nella patogenesi della CRS, abbiamo ipotizzato che altri inibitori del sistema potessero fornire analogo beneficio, anche se reninemia e aldosteronemia erano normali in questo caso.
Sono stati pertanto iniziati aliskiren 150 mg/die e olmesartan 20 mg/die, che hanno consentito di ottenere un ottimo controllo dell’ipertensione arteriosa e un lento miglioramento della funzione renale, sino allo svezzamento dalla HD dopo circa 45 giorni di ricovero. È degno di nota il fatto che si è assistito alla completa risoluzione della agranulocitosi. Tuttavia, a seguito di reazione allergica cutanea che si è verificata attorno al giorno 50 dal ricovero, i due farmaci sono stati sostituiti da una mono-terapia con irbesartan 300 mg/die. In nessun momento si è registrata iperpotassiemia significativa, anche dopo la sospensione della HD. Alla dimissione il paziente assumeva inoltre amlodipina e clonidina.
A circa 30 mesi dall’esordio della SSc, il paziente è libero da HD, con una disfunzione renale moderata e stabile (eGFR di 48 ml/min per 1,73 mq; perdita di filtrato di circa -1.2 ml/min per 1,73 mq/anno) e ottimale controllo dell'ipertensione arteriosa con irbesartan e amlodipina. È stata registrata una netta progressione cutanea, che configura ora un quadro di interessamento cutaneo diffuso. È presente anche una patologia polmonare caratterizzata da BOOP con evoluzione enfisematosa, per la quale sono in atto cicli di trattamento con azitromicina e uno stretto follow-up clinico-strumentale pneumologico e reumatologico.
La CRS è una temibile complicanza della SSC; essa rappresenta la manifestazione d'esordio di malattia in circa il 25% dei soggetti. L'età media di presentazione è compresa tra 45 e 54 anni, ed essa è 3 volte più frequente nelle femmine rispetto ai maschi. È noto che la positività degli anticorpi anti-RNA polimerasi III è predittiva di CRS, ed essi sono quasi esclusivamente presenti in soggetti con interessamento cutaneo diffuso di SSc [8].
Nel nostro caso, la diagnosi contestuale di CRS e di SSC ha rappresentato una notevole sfida, in ragione della presentazione del tutto atipica (sesso maschile, giovane età, anticorpi anti-RNA polimerasi III negativi). Suggeriamo di prendere in considerazione la diagnosi di CRS, anche in contesti atipici, nei casi di AKI con ipertensione severa (maligna) di recente insorgenza e in assenza di significative anomalie del sedimento urinario.
Il RAAS gioca un ruolo cruciale nella patogenesi della CRS. Infatti, è stato ipotizzato che la alterazioni primitive vascolari a carico delle arteriole arciformi, interlobulari e afferenti determinino ischemia glomerulare, risultando infine in una iperreninemia assoluta o relativa [9]. La conseguente ipertensione maligna può mantenere e aggravare il danno microvascolare renale (edema intimale, degenerazione mucoide). Benchè questa ipotesi patogenetica sia ancora da dimostrare definitivamente, la sua validità è corroborata dall'osservazione clinica che gli ACEi sono efficaci sia nel controllo dell'ipertensione arteriosa, sia nel migliorare la prognosi a lungo termine dei pazienti con CRS. Tuttavia, non infrequentemente l'insorgenza di effetti avversi comuni (tosse, angioedema) o idiosincrasici (agranulocitosi) può impedire l'uso di questa classe di farmaci.
Il trattamento di un paziente con CRS intollerante a ACEi è un problema clinico decisamente ostico anche al giorno d'oggi. Infatti, linee guida e panel di esperti non considerano tale evenienza, nè forniscono alcuna strategia alternativa [5]. Altri farmaci che inibiscono il RAAS, come gli ARB e l'inibitore reninico diretto, sono stati utilizzati in casi aneddotici, perlopiù in associazione ad ACEi per il trattamento dell'ipertensione in corso di CRS; il ruolo di tali terapie sulla prognosi a breve e medio termine della CRS è però del tutto sconosciuto (Rajendran PR - 2005 [10])(Caskey FJ - 1997 [11]). Il nostro paziente ha presentato un effetto avverso potenzialmente fatale (agranulocitosi), per cui abbiamo cercato di ottenere un blocco completo del RAAS con aliskiren e un ARB. Dopo una reazione allergica più blanda, ma comunque potenzialmente evolutiva verso forme severe (i.e. sindrome di Stevens-Johnson), è stato necessario variare nuovamente il trattamento; poichè non sono commercialmente disponibili inibitori reninici diversi da aliskiren, abbiamo deciso di proseguire con il solo ARB. Dopo la remissione completa del rash cutaneo, che non ha recidivato, irbesartan è stato utilizzato a lungo termine, garantendo un eccellente risultato sia in termini di controllo dell'ipertensione (associato a basse dosi di clonidina, sospesa dopo 6 mesi; e di amlodipina), sia di prognosi renale.
Benchè nel nostro caso non si sia verificata, la iperpotassiemia è una complicanza potenzialmente grave di un trattamento combinato con ARB e aliskiren, in particolare in alcuni sottogruppi con comorbidità (per es. pazienti diabetici, oligurici). Allo stato attuale, ma non nel momento in cui è stato intercettato il caso in esame, il trattamento combinato con ACEi/ARB e aliskiren è controindicato dalle agenzie regolatorie. Rimangono pertanto da valutare efficacia e sicurezza del trattamento con aliskiren in alternativa agli ACEi nei pazienti con CRS intolleranti a questi ultimi. In ogni caso, è indispensabile un assiduo controllo della potassiemia in questa popolazione di pazienti, caratterizzata generalmente da un danno renale acuto o cronico, con escrezione urinaria di potassio variabilmente compromessa.
Il presente è il primo caso in cui una combinazione di inibitore diretto della renina e ARB, in assenza di un ACEi, ha garantito eccellenti risultati nella CRS. In pazienti intolleranti agli ACEi, l'utilizzo di aliskiren (eventualmente associata a ARB nei casi in cui non sia prospettabile altro trattamento di salvataggio), fondato su un solido razionale teorico, potrebbe garantire una alternativa terapeutica efficace nel controllo dell'ipertensione maligna e nel modificare la storia naturale della CRS.
È ragionevole ipotizzare che la pietra miliare del trattamento della CRS debba essere estensivamente considerata l'inibizione del RAAS, piuttosto che l'uso dell'ACEi in sè.
La sicurezza di un approccio di inibizione combinata del RAAS deve essere verificata, in relazione alla elevata probabilità di iperpotassiemia, particolarmente in alcuni sottogruppi di pazienti.
[1] Bussone G, Bérezné A, Pestre V et al. The scleroderma kidney: progress in risk factors, therapy, and prevention. Current rheumatology reports 2011 Feb;13(1):37-43
[2] Steen VD Scleroderma renal crisis. Rheumatic diseases clinics of North America 2003 May;29(2):315-33
[3] Teixeira L, Mouthon L, Mahr A et al. Mortality and risk factors of scleroderma renal crisis: a French retrospective study of 50 patients. Annals of the rheumatic diseases 2008 Jan;67(1):110-6
[4] Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP et al. Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Annals of internal medicine 1990 Sep 1;113(5):352-7
[5] Walker KM, Pope J, participating members of the Scleroderma Clinical Trials Consortium (SCTC) et al. Treatment of systemic sclerosis complications: what to use when first-line treatment fails--a consensus of systemic sclerosis experts. Seminars in arthritis and rheumatism 2012 Aug;42(1):42-55
[6] Dhaun N, MacIntyre IM, Bellamy CO et al. Endothelin receptor antagonism and renin inhibition as treatment options for scleroderma kidney. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 2009 Oct;54(4):726-31
[7] Elis A, Lishner M, Lang R et al. Agranulocytosis associated with enalapril. DICP : the annals of pharmacotherapy 1991 May;25(5):461-2
[8] Mouthon L, Bérezné A, Bussone G et al. Scleroderma renal crisis: a rare but severe complication of systemic sclerosis. Clinical reviews in allergy & immunology 2011 Apr;40(2):84-91
[9] Shanmugam VK, Steen VD Renal disease in scleroderma: an update on evaluation, risk stratification, pathogenesis and management. Current opinion in rheumatology 2012 Nov;24(6):669-76
[10] Rajendran PR, Molitor JA Resolution of hypertensive encephalopathy and scleroderma renal crisis with an angiotensin receptor blocker. Journal of clinical rheumatology : practical reports on rheumatic & musculoskeletal diseases 2005 Aug;11(4):205-8
[11] Caskey FJ, Thacker EJ, Johnston PA et al. Failure of losartan to control blood pressure in scleroderma renal crisis. Lancet (London, England) 1997 Mar 1;349(9052):620
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